關注吸入型胰島素所致肺部風險

繼去年10月美國輝瑞公司宣布停售其胰島素干粉吸入劑Exubera半年之后，4月9日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)出警告，Exubera可能導致肺癌風險，輝瑞也更新了該產(chǎn)品的標簽，增加了關于在使用此藥的患者中觀察到肺癌病例的警告語。對吸入型胰島素安全性的新一輪關注之潮再次掀起。

爭議早存

Exubera應用于肺部是否安全其實早已是關注的焦點。該產(chǎn)品上市前，即有臨床試驗數(shù)據(jù)顯示其有引起肺癌的危險性。正因其安全性數(shù)據(jù)不盡如人意，Exubera的上市申請遲至2006年由歐洲藥物管理局（EMEA）通過后，才獲得FDA的批準。在批準該產(chǎn)品上市時，F(xiàn)DA的專家咨詢小組就號召對其進一步研究，以考察其在有潛在肺臟疾病患者中的安全性，并對適用人群范圍作了一些使用限制，如肺部疾病病情不穩(wěn)定或無法控制的患者不能使用，吸煙或戒煙6個月內(nèi)的患者不可使用，哮喘、氣管炎、肺氣腫患者不推薦使用；在使用過程中需要進行肺功能檢查等。去年6月舉行的美國糖尿病協(xié)會年會上，Exubera的長期安全性仍然是受普遍關注的議題。

而輝瑞公司也曾就Exubera的長期安全性公布了一項歷時8年的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，但由于患者數(shù)量太少，對照組中的患者沒能堅持兩年以上而無法提供可以進行長期比較的對照組數(shù)據(jù)，以及肺功能檢測目前并無標準化程序等原因，長期使用吸入型胰島素患者的肺功能受影響程度與注射胰島素患者相比究竟有多大差異，還難有定論。

去年10月，輝瑞公司做出停售Exubera的決定時，雖然強調(diào)其主要原因是商業(yè)運作的不佳，而并非安全性問題，然而，其肺部安全性一直被業(yè)界人士質(zhì)疑。

最近，輝瑞公司宣稱，臨床試驗結(jié)果顯示，在使用Exubera治療的4740個患者中，出現(xiàn)6例新發(fā)原發(fā)性肺癌病例，而對照組4292人中只有1例。同時，在對該藥的上市后再評價研究中，也出現(xiàn)了1例新發(fā)肺癌。為此，輝瑞公司更新了產(chǎn)品標簽，增加了在服藥患者中觀察到肺癌病例的警示。但由于所有肺癌患者均有吸煙史，而且目前被觀察到的病例太少，還不能確定患肺癌是否與使用Exubera有明確的因果關系。

可能誘因

上海醫(yī)藥工業(yè)研究院的金方教授從事吸入劑的研發(fā)已有十余年,她分析認為，干粉吸入型胰島素對肺的危害可能和以下三個因素有關。

首先是其長期應用造成的損傷。全方教授指出，糖尿病患者需要長期給藥，肺部吸入并非是長期給藥的常規(guī)途徑。由于肺部既屬于機體的開放性器官，又是循環(huán)系統(tǒng)進行氣體交換的重要場所，功能十分重要，但同時它又是比較敏感的部位，容易遭受侵襲而受到損害，當空氣中的粉塵微粒、各種病原體及各種化學物質(zhì)的毒性和數(shù)量超過肺本身的免疫防御能力或產(chǎn)生超敏反應時，均可導致毒性反應。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，藥物及輔料等對氣管、支氣管或肺泡的輕微影響，均可能在長期給藥過程中對肺功能造成損傷。比較其他吸入劑，如治療哮喘等疾病的產(chǎn)品多是在疾病發(fā)作時才給予應用，時間較短，胰島素吸入劑卻要每天給藥3~4次，長期使用，反復刺激對肺部的安全性自然存在不利作用。

其次，輔料的影響也不可忽視。由于肺部不同于消化道，無法進入體循環(huán)的藥物和輔料較難被清除出體外，長期積累勢必造成不良影響。因此，金方教授一直強調(diào)這樣的觀點，在肺部給藥中，所用的輔料種類和用量要盡可能地少，如果必須要用，也應是人體可接受的，并盡可能通過制劑手段減少輔料進入支氣管以下的部位，以減少對肺部的損害。Exubera是胰島素與輔料形成的共聚物微粉，進入肺部時所產(chǎn)生的不良影響當然也就大于單純的胰島素。雖然Exubera在設計時注重釋藥的安全性，沒有使用滲透促進劑，但還是添加了兩種主要的輔料——常規(guī)吸入劑中不太常用的甘露醇和檸檬酸。金方教授解釋，甘露醇常用于注射劑，可溶于水，不會造成滲透壓、pH值的明顯變化，一般比較穩(wěn)定和安全。檸檬酸則，它是泡騰片常用的輔料，由于它是酸性物質(zhì)，聚積于局部可能會改變微環(huán)境的生理狀態(tài)，長期應用有可能對肺部有所刺激。

另外，金方教授還提到，多肽藥物本身也可能會增加肺部的風險。胰島素是一種多肽，盡管Exubera為重組人胰島素，但在正常生理狀態(tài)下，胰島素是進入體循環(huán)或貯存于肝臟的，因而存在于肺部的吸入胰島素對于肺組織而言則相當于“異體蛋白”，有可能會引起肺部的氣道高反應。這就提示我們在選擇吸入給藥的藥物時，要權(quán)衡利弊。她認為，對于治療肺部本身疾病，的提倡以肺部途徑給藥，而要通過肺部給藥發(fā)揮全身治療作用、并需長期使用的，則對其安全性提出了更高的要求，需要充分考慮其風險和收益。

警示猶在

繼輝瑞之后，禮來公司和諾和諾德公司今年也中止吸入型胰島素的研發(fā)計劃。這再次警示，新藥研發(fā)是一項難克之戰(zhàn)，前方隨時可能出現(xiàn)險情。

金方教授再次強調(diào)，在新藥的研發(fā)過程中，必須把新藥的安全性作為首要考慮因素，并給予高度重視，這直接導致在研發(fā)過程中考慮選擇什么藥物，選擇什么輔料，進行全盤規(guī)劃。而對于多肽藥物吸入用藥的研究，她本人一直堅持認為，此領域仍是國際藥劑學的研究熱點，依然很有前途的，只是“我們所做的工作應該更多、更扎實?！?/p>

“不應過早蓋棺定論”也許是Exubera最恰如其分的墓志銘，因為目前發(fā)現(xiàn)的所有使用Exubera的肺癌患者均有一個共同點——即具備吸煙史，其肺部的功能、胰島素吸入水平自然不能和未吸煙的適用人群相比，加之觀察到的病例數(shù)太少，兩者的因果關系并未最終明確。

此外，另一家吸入型胰島素開發(fā)者MannKind公司還依然堅持著，其吸入型胰島素Technosphere已進入了糖尿病治療的三期臨床試驗階段。他們近日重申，將繼續(xù)致力于該產(chǎn)品的開發(fā)。