我國(guó)結(jié)核疫苗研究：立足國(guó)情期待突破

結(jié)核病是一種古老卻依然嚴(yán)重影響人類健康的傳染病，我國(guó)肺結(jié)核發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)一直位于各種法定傳染病之首。全國(guó)有450萬(wàn)例結(jié)核病患者，每年有130萬(wàn)例新增病例，死亡人數(shù)達(dá)13萬(wàn)人。此外，還有近6億例結(jié)核桿菌感染者。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）和我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，結(jié)核桿菌感染者中有10%的人終生會(huì)發(fā)生結(jié)核病，如不采取有效的控制措施，這部分人將是結(jié)核病控制的一個(gè)重大負(fù)擔(dān)。人類要最終戰(zhàn)勝結(jié)核病，必須依賴有效疫苗。我國(guó)結(jié)核疫苗研究必須立足于特定的國(guó)情和感染狀況，研發(fā)出更多具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新產(chǎn)品。

研究方向

結(jié)核疫苗研究是采用不同免疫策略來(lái)預(yù)防同一病原體所致疾病的不同類型疫苗研究，這在疫苗研究史上絕無(wú)僅有，但可能是人類戰(zhàn)勝結(jié)核病的必經(jīng)階段。

現(xiàn)行疫苗：目前惟一可用的結(jié)核疫苗——卡介苗（BCG）被列為我國(guó)計(jì)劃免疫疫苗，在新生兒中廣泛接種?？ń槊鐚?duì)嬰幼兒重型結(jié)核病有顯著預(yù)防效果，但對(duì)全人群的總體保護(hù)效果不佳，主要體現(xiàn)在兩大方面：一是BCG保護(hù)效果差、有效保護(hù)時(shí)間短、對(duì)成人無(wú)保護(hù)效果；二是BCG僅能預(yù)防原發(fā)感染，對(duì)已感染結(jié)核桿菌的個(gè)體幾乎無(wú)預(yù)防作用，即BCG不能控制新結(jié)核病例的增長(zhǎng)。

新型疫苗：針對(duì)上述BCG本身的缺陷以及我國(guó)的疫情狀況，我國(guó)結(jié)核疫苗研究正由早期單一尋找優(yōu)于BCG的替代疫苗，逐漸過(guò)渡到針對(duì)不同人群的預(yù)防需求、研究不同類型的結(jié)核疫苗，這也是當(dāng)前國(guó)際結(jié)核疫苗研究的大方向。當(dāng)前，我們至少需要3種不同類型的結(jié)核疫苗。

BCG替代疫苗這類疫苗可預(yù)防結(jié)核桿菌原發(fā)感染，最終戰(zhàn)勝結(jié)核病。但限于當(dāng)前人類對(duì)結(jié)核病的認(rèn)識(shí)，這將是個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，現(xiàn)階段主要作結(jié)核病發(fā)病機(jī)制和免疫保護(hù)機(jī)制的基礎(chǔ)性研究以及新型疫苗的探索性研究。

初免-加強(qiáng)疫苗這類疫苗可加強(qiáng)BCG的保護(hù)效果或延長(zhǎng)BCG的保護(hù)時(shí)間，有望作為替代BCG出現(xiàn)前的有效補(bǔ)充，提高現(xiàn)行疫苗對(duì)成人肺結(jié)核的保護(hù)效果。這方面研究近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外均頗受重視，特別對(duì)結(jié)核病低負(fù)擔(dān)國(guó)家，初免-加強(qiáng)疫苗被認(rèn)為是現(xiàn)階段有效控制結(jié)核病的最佳方式之一。

已感染人群用疫苗這類疫苗可預(yù)防結(jié)核桿菌潛伏感染者發(fā)生結(jié)核病，也可能作為活動(dòng)性結(jié)核病的輔助治療性疫苗。我國(guó)有近6億結(jié)核桿菌感染者，其中10%的人終生會(huì)發(fā)生結(jié)核病，其發(fā)病率高、人數(shù)龐大，因此，我國(guó)現(xiàn)階段特別需要結(jié)核桿菌潛伏感染人群的預(yù)防用疫苗，此種疫苗最有可能在短期內(nèi)對(duì)我國(guó)結(jié)核病控制產(chǎn)生巨大影響。但我國(guó)結(jié)核病控制人力、物力均有限，欲對(duì)所有結(jié)核桿菌感染者實(shí)施預(yù)防，沒(méi)有必要也不可能實(shí)現(xiàn)。因此，對(duì)結(jié)核桿菌潛伏感染者的有效預(yù)防應(yīng)以有效篩選為前提，即從6億結(jié)核桿菌感染者篩選出真正需要預(yù)防的結(jié)核病高危人群（約占10%），這就要求爭(zhēng)取研究出靈敏度高、特異性強(qiáng)、簡(jiǎn)便、易行、適于大規(guī)模篩查的篩選方法。

研究類型

根據(jù)前述疫苗研究方向，我國(guó)正在研究的結(jié)核疫苗主要包括四大類：減毒活疫苗、亞單位疫苗、DNA疫苗和全菌體滅活疫苗。

減毒活疫苗：減毒活疫苗包括重組BCG（rBCG）、減毒分枝桿菌疫苗（如營(yíng)養(yǎng)缺陷株）和其他分枝桿菌載體或病毒載體疫苗。其中，rBCG主要用于初免疫苗，用以預(yù)防結(jié)核桿菌的原發(fā)感染。目前這類疫苗研究最多，大部分研究以經(jīng)典的結(jié)核桿菌保護(hù)性抗原為基礎(chǔ)，另有部分研究者正在進(jìn)行一些探索性研究，準(zhǔn)備在rBCG中引入保護(hù)性更好、安全性更高的抗原。其他分枝桿菌載體或病毒載體疫苗，包括以恥垢等分枝桿菌為載體和以腺病毒、痘苗病毒為載體表達(dá)具有強(qiáng)免疫原性的結(jié)核桿菌抗原的疫苗，可用于BCG接種后的加強(qiáng)免疫。營(yíng)養(yǎng)缺陷性MTB等減毒活疫苗，由于存在變異后返祖的可能性，研究受到一定制約。

亞單位疫苗：亞單位疫苗安全性好，但須與佐劑聯(lián)用才能有效，通常用作初免-加強(qiáng)疫苗。目前亞單位疫苗所用的抗原多為結(jié)核桿菌保護(hù)性抗原，主要包括結(jié)核桿菌分泌蛋白（多由RD1區(qū)基因編碼）和細(xì)胞壁蛋白。另外，近年來(lái)休眠期結(jié)核桿菌表達(dá)的抗原物質(zhì)開(kāi)始受到重視，部分研究采用幾個(gè)保護(hù)性抗原或抗原表位疫苗。

DNA疫苗：近年來(lái)DNA疫苗是我國(guó)研究的熱點(diǎn)，參與的機(jī)構(gòu)和研究的品種均較多，通常用作初免-加強(qiáng)疫苗或治療型疫苗。

滅活分枝桿菌疫苗：這類疫苗安全性好，臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)結(jié)核病患者有輔助治療作用，具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，可用于潛伏感染者的預(yù)防。

研究水平

我國(guó)目前已完成一系列結(jié)核桿菌特異性抗原的克隆表達(dá)和鑒定，并選擇幾種具有較強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用的佐劑進(jìn)行驗(yàn)證；引進(jìn)或構(gòu)建了若干穿梭質(zhì)粒載體，成功構(gòu)建幾株rBCG；引進(jìn)或構(gòu)建幾種DNA疫苗載體；并通過(guò)集成、創(chuàng)新，運(yùn)用rBCG、特異性蛋白與佐劑的聯(lián)合應(yīng)用、表位嵌合基因重鑄天然蛋白分子（ECANS）的設(shè)計(jì)理念以及多價(jià)DNA疫苗構(gòu)建等技術(shù)手段，研制了一系列新型結(jié)核疫苗。

目前，rBCG已完成構(gòu)建等基礎(chǔ)性研究，并初步完成臨床前效力學(xué)評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)，有望在近期進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)。

有若干個(gè)亞單位疫苗已通過(guò)小鼠和豚鼠的初步藥效學(xué)評(píng)價(jià)和部分安全性評(píng)價(jià)，并顯示出對(duì)結(jié)核病有較好的保護(hù)效果，在通過(guò)進(jìn)一步效力學(xué)驗(yàn)證和免疫毒理等安全性評(píng)價(jià)后，有可能在近年進(jìn)入臨床研究。

DNA疫苗盡管具有良好的發(fā)展前景，但結(jié)核DNA疫苗安全性的最終解決依賴于核酸疫苗的整體發(fā)展，而且，我國(guó)目前報(bào)道的DNA疫苗免疫保護(hù)效果難以超過(guò)BCG。研究人員在努力研究免疫原性更強(qiáng)、安全性更高的DNA疫苗載體和抗原的同時(shí)，還十分關(guān)注結(jié)核DNA疫苗的安全性，并關(guān)注DNA疫苗的給藥途徑和免疫效果之間的關(guān)系等系列問(wèn)題。

我國(guó)用于結(jié)核桿菌潛伏感染者預(yù)防的滅活分枝桿菌疫苗研究也取得階段性成果，目前已有1個(gè)滅活恥垢分枝桿菌疫苗完成Ⅰ期臨床研究，擬于近期啟動(dòng)Ⅱ期臨床研究。