表觀遺傳學研究推動生命科學進步

日前，國家自然科學基金委員會召開了以表觀遺傳學為主題的“雙清論壇”，組織我國表觀遺傳學領域有代表性的專家進行研討，為自然科學基金委員會在表觀遺傳學領域的重大項目投入進行前期準備。參加此次論壇的專家之一，清華大學醫(yī)學院表觀遺傳學與癌癥研究所、教育部長江學者特聘教授孫方霖會后介紹了表觀遺傳學研究在國內外的現(xiàn)狀和該學科令人激動的無限前景。

重點研究表觀遺傳密碼

孫方霖教授介紹，“表觀遺傳學”是與“遺傳學”相對應的概念，是在研究與經(jīng)典孟德爾遺傳法則不相符的許多生命現(xiàn)象過程中逐步發(fā)展起來的。長期以來，一直有一種困惑困擾著研究遺傳與進化的學者們，他們發(fā)現(xiàn)除了基因序列外，似乎有另外一些因素影響著基因的表達。而這些因素所起的作用，又往往因環(huán)境、個體的差異而各不相同。這些因素究竟是什么？在什么樣的情況下起作用？所起的作用有多大？這些就是表觀遺傳學所要研究的內容。

表觀遺傳學被定義為“在基因組序列不變的情況下，可以決定基因表達與否并可穩(wěn)定遺傳下去的調控密碼”。這些密碼包括DNA的“后天性”修飾（如甲基化修飾）、組蛋白的各種修飾等。與經(jīng)典遺傳學以研究基因序列決定生物學功能為核心相比，表觀遺傳學主要研究這些“表觀遺傳密碼”的建立和維持的機制，及其如何決定細胞的表型和個體的發(fā)育。因此，表觀遺傳密碼構成了基因（DNA序列）和表型（由基因表達譜式和環(huán)境因素所決定）間的關鍵信息界面，它使經(jīng)典的遺傳密碼中所隱藏的信息產生了意義非凡的擴展。

表觀遺傳學的研究將有助于我們回答這樣一些問題：什么機制導致同一個細胞內的等位基因（DNA序列完成相同）發(fā)生了功能上的差異？這種差異機制是如何建立又是如何在連續(xù)的細胞傳代中維持下去的？從一個單個受精卵發(fā)展成人體中兩百多種不同類型細胞的過程中DNA的序列也是不變的，這一過程被認為主要受“表觀遺傳密碼”的調控，這一密碼是什么？從根本上說，這些問題的解答將推動人類對生命進化理論認識的深化和革新。

國外研究蓬勃開展

表觀遺傳學是上世紀80年代后期逐漸興起的一門新學科。自上世紀80年代以來，分子生物學技術的發(fā)展也將表觀遺傳學的研究推向一個前所未有的高潮。

孫方霖教授談到，盡管表觀遺傳學研究已有一段時間，但其真正受到廣泛重視并取得進展還是近10年的事，特別是在2000年以后，表觀遺傳學研究已成為當今生命科學研究的前沿和熱點。正如DNA雙螺旋結構的解碼者、諾貝爾獎獲得者Watson所說的：“你可以繼承DNA序列之外的一些東西。這正是現(xiàn)在遺傳學中讓我們激動的地方?！?/p>

歐盟早在1998年就啟動了解析人類DNA甲基化譜式的研究計劃——“表觀基因組學計劃”，以及旨在闡明基因的表觀遺傳譜式建立和維持機制的“基因組的表觀遺傳可塑性研究計劃”。目前，美國癌癥研究聯(lián)合會和世界衛(wèi)生組織里昂抗癌中心正在籌備兩個與疾病相關的“表觀遺傳組學研究計劃”。不久前，美國國立衛(wèi)生研究院利用由“路標計劃”管理的新基金，啟動了“表觀基因組學研究計劃”，一批表觀遺傳學項目和研究人員將獲得數(shù)百萬到上千萬美元的經(jīng)費支持。

此外，自2001年以來，世界多家知名跨國制藥公司陸續(xù)開始設立表觀遺傳學研究中心。

國內進展令人鼓舞

我國科技部于2005年開始啟動在表觀遺傳學方面的研究工作，啟動了“腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的表觀遺傳機制”的“973”計劃研究項目，重點在于探討腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病過程中的表觀遺傳學機制。

目前，我國在表觀遺傳學的研究至少涵蓋了DNA的甲基化修飾與功能、組蛋白的表觀修飾與功能、癌癥和神經(jīng)疾病的表觀遺傳調控、染色質重塑、結構與功能等重要領域，部分研究小組在表觀遺傳學領域取得了可喜的進展，多項研究成果在包括《細胞》、《自然》等在內的國際權威學術刊物上發(fā)表。其中，有代表性的工作包括：中國科學院院士、上海生命科學研究院裴鋼率領的研究組開展了腎上腺激素受體GPCR與表觀遺傳調控的研究；孫方霖教授領導的研究組發(fā)現(xiàn)了不中表觀遺傳調控的差異，并研究了組蛋白和表觀遺傳蛋白對染色質高級結構的調控等。

同時，國內從事表觀遺傳學研究的隊伍也在壯大。隨著研究的不斷深入，相信一些從事人類重大疾病研究、干細胞研究、體細胞重編程研究、衰老研究、神經(jīng)科學研究等的科學家都將加入到這個領域，因為這些科學問題的分子機制都離不開表觀遺傳調控。

孫方霖教授欣喜地說，從總體上來講，我國在表觀遺傳學領域已形成一定的研究規(guī)模，并顯示出參與國際前沿學科競爭的能力。

關鍵問題期待突破

“目前表觀遺傳學雖然已取得一些重要進展，但許多重大的關鍵問題仍然有待突破?！睂O方霖教授如是說。

在未來的5~10年中，表觀遺傳學的研究將主要圍繞這樣一些主題展開：在表觀遺傳的機制與功能方面，表觀遺傳信息的建立和維持、表觀遺傳修飾、與表觀遺傳調控相關的非編碼RNA的研究仍將持續(xù)相當一段時間；如何將細胞信號網(wǎng)絡與表觀遺傳修飾、染色質重塑乃至基因表達等不同層面調控網(wǎng)絡整合，深入認識從信號到表觀遺傳調控乃至個體生長、發(fā)育和對環(huán)境適應的分子機理，都是需要解決的重要問題。

表觀遺傳學在重大醫(yī)學問題的研究上，將著力弄清表觀遺傳在干細胞分化與組織再生過程中的作用機制；表觀遺傳如何調控學習和記憶能力；表觀遺傳密碼與壽命的關系；表觀遺傳在重大疾病發(fā)生發(fā)展中的作用；表觀遺傳機制在DNA損傷與修復過程中的功能；表觀遺傳在不同性別中的作用差異等等。

孫方霖教授認為，表觀遺傳學是一個令人激動并有望推動生命科學一系列重大突破的新前沿學科，如何抓住這難得的歷史機遇，從一些關鍵科學問題入手，最終促成我國生物醫(yī)學的飛躍發(fā)展，并最終領先于世界，是值得我們深思的問題。