調脂治療應重視提高HDL-C的功能

大量研究提示，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低對動脈粥樣硬化性心血管病同樣危險。雖然他汀類藥物廣泛應用于冠心病的一級預防和二級預防，但只能將心血管事件減少1/3，其中HDL-C水平低是主要原因之一。降低動脈粥樣硬化性心血管病的危險，升高HDL-C水平可能是降低LDL-C外的另一個潛在治療方向，近來更是有研究表明，比升高HDL-C水平更重要的是提高它的功能。

提高HDL-C水平可延緩或預防動脈粥樣硬化發(fā)生

HDL-C血管保護作用機制主要有促進膽固醇逆轉運（RCT）、抗氧化作用、抗炎作用、清除毒性磷脂、減輕內皮功能不全、抗血栓和促纖溶作用。HDL-C抗動脈粥樣硬化主要與其在RCT中發(fā)揮的關鍵作用有關。RCT指將外周組織（包括動脈壁）游離膽固醇通過血漿脂蛋白轉運至肝臟，并通過肝臟排泄的過程。

目前，升高HDL-C的常見藥物包括煙酸類和貝特類藥物。煙酸是目前最有效的升高HDL-C的藥物，它能增加較大的HDL亞型的濃度（H4，H5），但對較小的亞型（H1，H2，H3）沒有影響。煙酸所致的這種HDL亞型的變化對臨床是有利的。最近研究表明煙酸和辛伐他汀聯(lián)合治療，較大的HDL亞型增加對動脈粥樣硬化消退有重要預測作用。

貝特類藥物有利于清除血液循環(huán)中富含甘油三酯的脂蛋白，降低血漿中甘油三酯水平。它可以促進RCT，提高血漿HDL-C水平。

除了傳統(tǒng)升高HDL-C的藥物外，針對HDL-C代謝的多個調節(jié)步驟的靶點的開發(fā)的藥物是未來發(fā)展的熱點。

針對載脂蛋白-Ⅰ（ApoAⅠ）的治療方法。ApoAⅠ是HDL中的主要蛋白，幾乎存在于所有的HDL中。研究表明，通過轉基因使ApoAⅠ過度表達，或通過靜脈內輸注ApoAⅠ可以顯著延緩、甚至逆轉動物動脈斑塊的進展。

加速巨噬細胞膽固醇流出和逆轉運。噻唑烷二酮既可在2型糖尿病治療中廣泛用作胰島素增敏劑，又可促進巨噬細胞膽固醇流出。盡管噻唑烷二酮僅使血漿HDL-C水平升高3%~5％，但其作為胰島素增敏劑對于因胰島素抵抗而導致的動脈粥樣硬化是非常重要的。羅格列酮（Ragaglitazar）已經(jīng)顯示出能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病患者和動物糖尿病模型的胰島素敏感性。肝臟X活化受體（LXR）激動劑已經(jīng)被證實能夠減輕鼠的動脈粥樣硬化程度。有人推測LXR激動劑作為提高膽固醇逆轉運和抗動脈粥樣硬化會引起人們高度關注。

改變HDL-C與ApoAⅠ代謝的治療方法。2004年4月新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表文章，介紹臨床用膽固醇酯轉運蛋白（CETP）抑制劑Torcetrapib單獨用藥可升高HDL-C達91%，Torcetrapib與20毫克阿托伐他汀聯(lián)合使用4周，HDL-C升高61%。隨后的ILLUSTRATE研究隨訪24個月后發(fā)現(xiàn)，與阿托伐他汀單藥組相比，torcetrapib＋阿托伐他汀組HDL-C水平升高61%，LDL-C水平降低20%，但冠脈斑塊的體積變化兩組無顯著差異。由于中期分析結果表明聯(lián)合治療組死亡率、心肌梗死、心絞痛、血管重建術和心衰的發(fā)病危險均高于阿托伐他汀單藥組，該試驗于2006年12月被提前終止。

就在人們?yōu)榇硕笸髧@息時，2007年12月，另一個CETP抑制劑Anacetrapib的首個研究結果問世。該研究顯示，Anacetrapib具有劑量依賴性的調脂作用。HDL-C最高升幅為129%，LDL-C最高降幅為38%。在健康人群中的研究顯示，Anacetrapib并未使血壓升高，初步證實CETP缺乏與高血壓之間無必然聯(lián)系，但其安全性尚需大規(guī)模人群長期研究確定。

改善HDL-C的功能更為重要

僅僅升高HDL-C也許不一定是針對HDL-C為治療靶點的最佳目標。因為血漿穩(wěn)態(tài)HDL-C水平并不代表HDL-C體內功能即膽固醇逆轉運的速率，HDL-C的功能可能重要，大量基礎和臨床研究已經(jīng)證明，不僅血漿HDL-C水平對心血管疾?。–AD）有重要影響，而且HDL本身結構和功能的改變也對CAD有重要作用。2007年有學者撰文闡述了HDL-C的兩面性，指出HDL-C有“好”“壞”之分，“好”HDL是正常、具有抗炎作用的HDL-C，能促進膽固醇逆轉運，減少單核細胞趨化蛋白(MCP-1)生成；“壞”HDL是受損、具有促炎癥作用的HDL-C，其促進膽固醇逆轉運的能力減弱，抗炎和抗氧化活性降低。正常情況下人體內的HDL-C發(fā)揮“好”的功能，然而在應激狀態(tài)或慢性炎癥等情況下，HDL-C顆粒的結構發(fā)生變化，除了甘油三酯含量增加外，蛋白質成分也發(fā)生了變化，HDL-C結構改變可導致功能降低或喪失，從而失去抗動脈粥樣硬化作用。

病理狀態(tài)下“好”HDL-C變?yōu)椤皦摹盚DL-C主要是由于其核心成分發(fā)生了變化，因而，如何防止“好”HDL-C變?yōu)椤皦摹盚DL-C，以及如何使“壞”HDL-C變?yōu)椤昂谩盚DL-C將是今后研究的又一熱點。

ApoAIMilano是一種ApoAⅠ的基因突變，雖然血漿HDL-C水平低，卻可延長壽命，抑制動脈粥樣硬化發(fā)生。在一項小樣本臨床試驗中，每周輸注重組ApoAⅠMilano磷脂復合物共5周后，冠脈粥樣硬化斑塊的體積較基線時明顯縮小。值得注意的是，這種輸注并沒有提高體內HDL-C水平，其可能機制是通過促進膽固醇逆向轉運或增強HDL的功能、ApoAⅠMilano比野生型ApoAⅠ具有更強的抗氧化能力，而不是增加HDL-C的數(shù)量。

一種口服ApoAⅠ模擬肽(D-4F)正在臨床開發(fā)中。動物試驗表明，它可以使動脈粥樣硬化斑塊顯著縮小，但無升高HDL-C的作用。一些資料亦顯示，它的主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能。另有報道稱，D-4F也可促進小鼠體內巨噬細胞的膽固醇逆向轉運。

綜上所述，提高HDL-C水平可延緩或預防動脈粥樣硬化的發(fā)生，而在注重HDL-C水平的同時，改善HDL-C功能的藥物開發(fā)是發(fā)展的重要方向。