新一代長效胰島素:地特胰島素

基礎(chǔ)胰島素的應(yīng)用在2型糖尿病治療中具有非常重要的作用,而中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH胰島素)的一些缺陷影響了其在臨床上的治療效果。NPH胰島素不能很好地模擬生理基礎(chǔ)胰島素分泌,皮下注射后5~7小時(shí)出現(xiàn)作用高峰,患者睡前注射可在夜間01:00~03:00時(shí)出現(xiàn)低血糖,而且其平均作用時(shí)間約13小時(shí),不能滿足機(jī)體對(duì)基礎(chǔ)胰島素的需求。

為克服NPH胰島素的缺陷,將14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)連接到天然人胰島素B鏈29位的賴氨酸殘基上并去掉B鏈30位的蘇氨酸所形成的新一代長效胰島素類似物——地特胰島素(Insulin Detemir或Levemir?誖)具有諸多特點(diǎn):1天注射1次、個(gè)體內(nèi)變異性小、無作用高峰、更少低血糖風(fēng)險(xiǎn)、更少體重增加且促有絲分裂潛能較小等,這些特點(diǎn)使其具備能更好地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌模式的特性。

1.地特胰島素研發(fā)背景

正常人體在基礎(chǔ)狀態(tài),如隔夜持續(xù)空腹?fàn)顟B(tài)時(shí),胰島素分泌形式呈小劑量持續(xù)性分泌。而在葡萄糖負(fù)荷或進(jìn)餐時(shí),胰島素分泌迅速增加。應(yīng)用胰島素治療糖尿病,需精細(xì)模擬正常人體的基礎(chǔ)與餐時(shí)胰島素分泌模式,從而達(dá)到良好控制血糖的目的。目前臨床應(yīng)用的中效胰島素(NPH胰島素)是通過在可溶性的胰島素溶液中加入魚精蛋白制成混懸液,從而延遲其作用時(shí)間。但是,糖尿病患者在注射該胰島素前,需將其重新?lián)u混,如果沒有重新?lián)u混或懸浮不完全,則容易造成胰島素濃度不穩(wěn)定,導(dǎo)致吸收也不恒定。NPH胰島素的吸收峰值出現(xiàn)在注射后5~7小時(shí),峰值出現(xiàn)的時(shí)間和峰值濃度難以精確預(yù)測,可出現(xiàn)較大的個(gè)體內(nèi)及個(gè)體間變異,有增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的傾向。特別是NPH胰島素常需在睡前注射,由此更增加了夜間低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。NPH胰島素的這種缺陷促使研究者尋找個(gè)體內(nèi)變異更小、低血糖反應(yīng)更少且吸收更平緩的長效胰島素類似物。有研究顯示,相同的患者在相同的部位每次注射相同劑量的NPH胰島素后,存在一定的吸收變異,從而給血糖控制帶來一定困難。因此,理想的基礎(chǔ)胰島素應(yīng)具備下列條件:作用時(shí)間能維持長達(dá)24小時(shí);制劑為澄清的溶液狀態(tài),注射前無須重新混勻;藥代動(dòng)力學(xué)曲線平緩,皮下注射后吸收穩(wěn)定,無明顯的吸收和作用峰值。地特胰島素正是克服了NPH胰島素的上述缺陷,滿足了上述要求,從而更接近于理想的基礎(chǔ)胰島素。

2.地特胰島素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

在基礎(chǔ)胰島素的研發(fā)過程中,研究人員曾采取過3種成功的策略。首先是改變胰島素的氨基酸序列,使胰島素的等電點(diǎn)為中性,這樣就降低了胰島素類似物在生理pH范圍內(nèi)的溶解度。按照這樣的策略,在酸性介質(zhì)中配制而成的胰島素類似物,注射時(shí)無需重新?lián)u混。在中性的皮下環(huán)境中,該胰島素的溶解度變小,形成微沉淀,導(dǎo)致固相部分緩慢溶解,從而引起吸收延遲。其次是通過鈷離子替換胰島素六聚體結(jié)構(gòu)中心部位的鋅離子而形成一個(gè)穩(wěn)定的六聚體。最后一種方法是通過?；磻?yīng)將脂肪酸與胰島素分子連接,從而穩(wěn)定自身聚合,增加在皮下組織胰島素與白蛋白的親合力。這種胰島素在血液循環(huán)中可與白蛋白形成可逆性的胰島素-白蛋白復(fù)合體,后者不能通過毛細(xì)血管壁,因而進(jìn)一步延長了胰島素的作用時(shí)間。而且,這種中性制劑在注射和吸收的任何階段均不發(fā)生沉淀。

地特胰島素作為新一代長效胰島素類似物,是第一個(gè)通過酰化反應(yīng)將脂肪酸與胰島素分子結(jié)合而獲得的長效胰島素類似物。它是通過去除天然人胰島素B鏈30位的蘇氨酸,然后將14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)連接到天然人胰島素B鏈29位的賴氨酸殘基上形成的。皮下注射地特胰島素后,它能與組織間液中的白蛋白結(jié)合。當(dāng)進(jìn)入血液循環(huán)后,98%的地特胰島素與血漿白蛋白結(jié)合,明顯緩沖胰島素作用的變異,因此在1型和2型糖尿病患者中,與NPH胰島素相比,地特胰島素的個(gè)體內(nèi)變異均較小。

3.地特胰島素長效作用的機(jī)制

地特胰島素制劑為無色澄清的中性溶液。在鋅離子存在的條件下,胰島素分子以六聚體的形式存在,而14碳脂肪酸側(cè)鏈可增加胰島素六聚體的穩(wěn)定性,從而減慢其在皮下組織的擴(kuò)散和吸收速度。14碳脂肪酸側(cè)鏈還可與白蛋白可逆性結(jié)合,進(jìn)一步減慢胰島素吸收速度。此外,地特胰島素注射后可在皮下形成獨(dú)特的雙六聚體,該聚合過程也使地特胰島素的作用延遲。在血液循環(huán)中,約98%的地特胰島素與白蛋白可逆性結(jié)合。白蛋白是一種多功能的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,它可與許多藥物可逆性結(jié)合而形成白蛋白-藥物復(fù)合體,后者在通過毛細(xì)血管壁的過程中將受到限制,從而改變藥物的作用時(shí)間。血液循環(huán)中的地特胰島素首先與白蛋白結(jié)合,然后再從白蛋白上解離出來,呈現(xiàn)可逆性的結(jié)合過程,進(jìn)一步延長了作用時(shí)間。地特胰島素在治療劑量時(shí),只占有白蛋白結(jié)合位點(diǎn)的極小部分。白蛋白濃度超過胰島素6萬多倍,而每個(gè)白蛋白上有8個(gè)以上結(jié)合位點(diǎn)均可與地特胰島素相結(jié)合。到達(dá)靶組織后,地特胰島素與胰島素受體的親和力是它與白蛋白親和力的1萬多倍,因而它能迅速和白蛋白解離,與胰島素受體結(jié)合,使該化學(xué)反應(yīng)過程不斷向釋放地特胰島素的方向進(jìn)行。圖2所示為地特胰島素延長作用時(shí)間的位點(diǎn)。

4.地特胰島素的安全性

我們?cè)谠u(píng)價(jià)任何胰島素的安全性時(shí),尤其關(guān)注胰島素所引起的低血糖反應(yīng)、體重變化、促有絲分裂等副作用。萊烏(Leeuw)等的研究顯示,在212例應(yīng)用地特胰島素和99例應(yīng)用NPH胰島素的糖尿病患者中,地特胰島素組的夜間(23:00~06:00)低血糖發(fā)生率比NPH胰島素組顯著降低32%(P=0.016)。治療結(jié)束時(shí),校正基線體重后,地特胰島素組的平均體重為71.5kg,而NPH胰島素組為72.8kg,差異非常顯著(P<0.001)。

臨床實(shí)踐中,患者個(gè)體內(nèi)變異最受關(guān)注。同一患者接受兩次等劑量胰島素注射之間,在血糖下降方面存在的差異即為個(gè)體內(nèi)變異。長效胰島素通常在睡前注射,這種變異與胰島素引起的夜間低血糖有關(guān)。海斯(Heise)和克萊因(Klein)等的研究顯示,患者注射地特胰島素后具有較小的個(gè)體內(nèi)變異。

生理劑量胰島素的主要作用是調(diào)節(jié)機(jī)體代謝,超生理劑量的胰島素則與胰島素樣生長因子-1(IGF-1)受體結(jié)合,促進(jìn)有絲分裂。對(duì)于胰島素類似物,如地特胰島素(對(duì)天然人胰島素的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了化學(xué)修飾)和甘精胰島素(改變了天然人胰島素的等電點(diǎn)),應(yīng)該充分考慮其安全性。庫爾茨斯(Kurtzhals)等的研究顯示,地特胰島素與IGF-1受體的親和力及其促有絲分裂的潛能遠(yuǎn)小于甘精胰島素。

通過去除胰島素B鏈30位的蘇氨酸,同時(shí)將14碳脂肪酸(肉豆蔻酸)連接到B鏈29位賴氨酸,形成了新一代長效胰島素類似物地特胰島素。地特胰島素制劑為澄清的中性溶液,克服了NPH胰島素的許多缺陷,具有1天注射1次、減少體重增加的特點(diǎn),注射前無需重新?lián)u混,皮下注射后吸收穩(wěn)定,有較小的個(gè)體內(nèi)變異性和更少的低血糖反應(yīng),并且有較小的促有絲分裂潛能,能更好、更安全地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌模式。