骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

Wnt信號通路

有關(guān)成骨細(xì)胞(OB)的研究,側(cè)重于Wnt信號通路及相關(guān)節(jié)點的特征及功能。Wnt是一組可分泌的蛋白家族,體內(nèi)許多器官和組織都能分泌Wnt。成骨細(xì)胞分泌的Wnt通過自分泌和旁分泌對骨發(fā)育和骨量維持起重要作用。因而,通過Wnt信號通路研究,可能找到而且已經(jīng)找到新的促成骨藥物(如Sclerostin抗體)。

Wnt分子迄今被發(fā)現(xiàn)有多種形式(Wnt-1到Wnt5a),其受體為1個7次跨膜大分子(發(fā)卷樣蛋白),低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5和6(LRP5/6)是Wnt共同受體。Wnt與受體/共同受體結(jié)合后的信號通路極其復(fù)雜,可分為經(jīng)典途徑[通過Wnt/β-catenin(β-連環(huán)蛋白)]和非經(jīng)典胞內(nèi)途徑(Wnt/Ca2+和Wnt/平面細(xì)胞極化PCP)。

基因?qū)谴x的影響

有學(xué)者報告,將LRP6基因在成骨細(xì)胞中條件性敲除,小鼠骨量明顯減少,伴成骨功能降低和骨吸收增加,首次證明了LRP6對骨代謝的調(diào)節(jié)作用。

LRP5突變依突變位點位置不同,既可以減少骨量又可以增加骨量,庫伊(Cui)等將G171V和A214V突變引入小鼠體內(nèi)成骨細(xì)胞,觀察到小鼠皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨骨量增加,證明人體的LRP5之G171V突變伴隨的高骨量是由成骨細(xì)胞自身造成,不一定是全身系統(tǒng)性作用。

跨膜蛋白Kremen可與LRP5/6結(jié)合,其在骨中的功能尚不清楚。Saito等將 Kremen1或Kremen2基因分別敲除未見到小鼠骨量變化,這兩種基因同時被敲除才顯示骨量增加,說明這兩個亞單位功能基本上可以互相代償,該復(fù)合體的生理功能是抑制Wnt/β-catenin信號通路。舒爾策(Schulze)等建立的成骨細(xì)胞過度表達(dá)Kremen2小鼠模型顯示骨量極度減少,骨形成速度極度減慢伴破骨細(xì)胞數(shù)目顯著增加,進(jìn)一步肯定了該復(fù)合體的功能。

重組人甲狀旁腺激素(PTH)已用于臨床治療骨質(zhì)疏松,但其機制尚不清楚。旺(Wan)等報告,PTH促成骨的機制之一,是促進(jìn)體內(nèi)OB中β-連環(huán)蛋白的表達(dá),但該作用不是通過Wnt,而是通過PTH1R與LRP5/6結(jié)合,促進(jìn)LRP5/6磷酸化而導(dǎo)致的。PTH還抑制骨陷窩細(xì)胞(Ocy)中Sclerostin表達(dá),這也有助于OB中經(jīng)典Wnt信號通路的活動增強,因為Sclerostin抑制成骨細(xì)胞Wnt通路。

細(xì)胞因子及蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)骨吸收

破骨與繼發(fā)的成骨活動如何偶聯(lián)一直令人費解,麥格雷戈(McGregor)等發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子Cardiotrophin-1(CT-1)在體內(nèi)既促進(jìn)破骨也促進(jìn)成骨活動,被認(rèn)為是偶聯(lián)因子,它通過gp130和白血病抑制因子(LIF)發(fā)揮作用。已公認(rèn)破骨細(xì)胞通過溶酶體的胞吐作用將酸性水解酶釋放到骨表面而吸收骨基質(zhì),實際情況相當(dāng)復(fù)雜。趙(Zhao)等通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn),溶酶體中包含許多蛋白,這些蛋白都可能調(diào)節(jié)骨吸收活動,為進(jìn)一步開發(fā)破骨細(xì)胞抑制劑奠定了基礎(chǔ)。

有學(xué)者在體外研究中發(fā)現(xiàn),人體來源的破骨細(xì)胞能分泌許多促血管生成因子,并觀察到能促進(jìn)微血管形成,該結(jié)果帶來一個假說:關(guān)節(jié)炎區(qū)和腫瘤骨轉(zhuǎn)移區(qū)的破骨細(xì)胞增多可能有助于血管形成。