抗瘧新藥復(fù)方蒿甲醚成功走向世界

2004年歲末，一個(gè)令人振奮的消息傳開：由我國科學(xué)家創(chuàng)新研制，原料藥及制劑均在中國生產(chǎn)的瘧疾治療良藥——復(fù)方蒿甲醚成為在國際上惟一注冊銷售的源于傳統(tǒng)中藥、具有中國知識產(chǎn)權(quán)和國際專利的創(chuàng)新藥品。該藥已在挽救世界瘧疾流行地區(qū)創(chuàng)造了無數(shù)生命奇跡。

走向世界，是中國醫(yī)藥界一代又一代人不懈追求的理想。然而，真正圓夢者寥寥。

在2004年12月21日舉行的“復(fù)方蒿甲醚國際科技合作十周年”慶祝會(huì)上，世界衛(wèi)生組織（WHO）駐華代表貝漢衛(wèi)博士介紹說，國際抗瘧學(xué)界已經(jīng)形成共識：復(fù)方蒿甲醚在瘧疾治療上的里程碑地位世無匹敵。

復(fù)方蒿甲醚，這個(gè)徹頭徹尾屬于“中國制造”的抗瘧新藥是怎樣“出生”，又是怎樣成功地邁出國門，為億萬長期遭受瘧疾困擾的“地球村”村民帶去遏制頑疾新希望的呢？

舉全國之力辦大事

瘧疾是世界上最嚴(yán)重的蟲媒傳染病之一，在所有蟲媒傳染性疾病中，瘧疾是發(fā)病率和死亡率最高的疾病。目前全球仍有100多個(gè)國家、24億人生活在瘧疾流行區(qū)，每年3億～5億人發(fā)病，約300萬人死亡，平均每30秒鐘就有一名兒童因瘧疾死亡。

科學(xué)家們曾很樂觀地認(rèn)為瘧疾能夠被消滅，但自上世紀(jì)60年代報(bào)道惡性瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生抗性，以及蚊蟲對DDT產(chǎn)生抗性以來，抗藥性的強(qiáng)度和范圍不斷增強(qiáng)和擴(kuò)大。發(fā)生在越南戰(zhàn)場上的故事足以說明一切。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，20世紀(jì)60年代由美國發(fā)動(dòng)的越戰(zhàn)期間，交戰(zhàn)雙方因瘧疾而“非戰(zhàn)斗減員”的人數(shù)曾一度高達(dá)傷亡總數(shù)的90％，而且大多數(shù)患者使用氯喹等傳統(tǒng)抗瘧藥治療無效。這一特定時(shí)代背景，催生了中國的“523”絕密計(jì)劃。

1967年5月23日，應(yīng)越南政府請求，在周恩來總理親自領(lǐng)導(dǎo)下，全國瘧疾防治研究協(xié)作會(huì)議在京舉行。代號“523”項(xiàng)目、以研制抗瘧新藥為主要內(nèi)容的絕密研究計(jì)劃隨后展開。北京、山東、云南的科研人員幾乎同時(shí)從傳統(tǒng)中藥材黃花蒿中提取了抗瘧有效成分，并統(tǒng)一命名為青蒿素。它是第一個(gè)由中國發(fā)現(xiàn)的全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品。

1＋1＞2的夢幻組合

青蒿素的誕生，使瘧疾防治柳暗花明。然而，隨著青蒿素臨床應(yīng)用增多，它的不足之處也逐漸暴露：難以溶于水或油，生物利用度低；殺蟲不徹底，28天后復(fù)發(fā)率高達(dá)50％。為此，一個(gè)改造青蒿素的研究熱潮興起。經(jīng)多年努力，中國科學(xué)家相繼開發(fā)出蒿甲醚、青蒿琥酯和雙氫青蒿素等青蒿素半合成衍生物。

1976年，中科院上海藥物所接到改造青蒿素結(jié)構(gòu)的任務(wù)。該所李英教授和課題組成員在合成數(shù)百個(gè)化合物的基礎(chǔ)上，經(jīng)過篩選比較，最終獲得蒿甲醚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，蒿甲醚的抗瘧活性達(dá)到青蒿素的5～14倍，油溶性很大，且性質(zhì)穩(wěn)定。但是它又存在作用時(shí)間短，復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)。

除青蒿素之外還有沒有別的路可走？

上世紀(jì)70年代初，軍事醫(yī)科院微生物流行病研究所的鄧蓉仙教授及同事開始探尋另一途徑：研發(fā)全化學(xué)合成抗瘧新藥。10多年的艱苦跋涉，共合成300多個(gè)化合物，終于從中發(fā)現(xiàn)了新化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物本芴醇，它殺滅瘧原蟲干凈徹底，有效率達(dá)到95％以上，復(fù)發(fā)率低于5％，但起效慢，易產(chǎn)生抗藥性。而抗藥性正是瘧疾防治中最怕觸及的“軟肋”。

據(jù)軍事醫(yī)科院王京燕教授介紹，瘧原蟲對藥物產(chǎn)生抗性的速度驚人，以至于新藥上市后的臨床使用壽命還不如研制一個(gè)新藥所花費(fèi)的時(shí)間長。到目前為止，惡性瘧原蟲幾乎對臨床上使用的所有抗瘧藥都有不同程度的抗性。

抗性雖頑固，但總有對付辦法。軍事醫(yī)科院的科學(xué)家及時(shí)捕捉到“復(fù)方是克服或延緩抗性產(chǎn)生的有效方法之一”的信息。微生物流行病研究所的周義清教授率先將兩個(gè)國家一類新藥蒿甲醚和本芴醇配伍使用，在組方配比上進(jìn)行大量試驗(yàn)，最終研制出首個(gè)含青蒿素類衍生物的新型固定比例的復(fù)方抗瘧藥——復(fù)方蒿甲醚。

“蒿”＋“本”的組合配方不僅揚(yáng)二者之長，避二者之短，而且在于大大延緩了瘧原蟲抗性產(chǎn)生。研究證實(shí)，同樣是在用藥140天、培養(yǎng)20代之后，瘧原蟲的抗性指數(shù)在單獨(dú)使用蒿甲醚或本芴醇時(shí)分別為6.4和205.0，而復(fù)方蒿甲醚僅為2.8。

坎坷出國路

對于青蒿素，歷時(shí)十年的“文革”在一定程度上可說是“成敗皆有之”。如果沒有“文革”中空前的全國科研大協(xié)作，難有青蒿素的問世。與此同時(shí)，閉門搞革命，缺乏專利保護(hù)意識，缺乏與國際接軌的藥品管理規(guī)范，不僅使青蒿素輕易失去國際專利保護(hù)（青蒿素研究成果于1977～1980年間在中國學(xué)術(shù)雜志上以中英文形式公開發(fā)表），而且使青蒿素類藥品走出國門的路綿長而坎坷。

我國改革開放后，青蒿素難以再按照原有方式進(jìn)一步開發(fā)。1981年，衛(wèi)生部和原國家科委牽頭，成立了“中國青蒿素及其衍生物研究指導(dǎo)委員會(huì)”（簡稱“青指”）?！扒嘀浮睘榍噍锼仡愃幤纷呦驀H市場做了許多工作，不僅從原國家計(jì)委爭取到100萬元支持，又通過WHO推廣使用中國的青蒿素類藥品。

“青指”的專家們發(fā)現(xiàn)，對于WHO來說，沒有專利不是主要問題，藥物研究、生產(chǎn)和銷售的規(guī)范化才是中國藥品走向世界的最大攔路石。這時(shí)大概是中國醫(yī)藥界頭一回聽說GLP、GCP和GMP。經(jīng)WHO牽線，1986年美國食品藥物管理局（FDA）也曾對中國青蒿素制劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行過GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）考察，但中國當(dāng)時(shí)的企業(yè)確實(shí)還不知GMP為何物，雙方的交流不歡而散。

改革開放持續(xù)深入，曾參與“523”項(xiàng)目和“青指”工作，當(dāng)時(shí)兼任國家科委顧問的周克鼎教授和其他老一代專家大聲疾呼：“不能再走捧著金飯碗要飯的老路了！”黨和國家有關(guān)部門切實(shí)采取了措施。1988年，原國家科委、國家醫(yī)藥管理局以及衛(wèi)生部等聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于加快青蒿素類抗瘧藥物科研成果推廣和出口創(chuàng)匯的通知》，支持探索全新模式，促進(jìn)青蒿素類藥物走向國際市場。

正當(dāng)我國政府和科學(xué)家為把青蒿素類藥物這個(gè)“俊姑娘”“嫁出去”而心急的時(shí)候，瑞士諾華公司的前身——瑞士汽巴——嘉基有限公司的科學(xué)家獨(dú)具慧眼，看好青蒿素類藥物的前景，尤其是中國青蒿素類藥品主要用于幫助非洲等發(fā)展中國家控制瘧疾，十分符合自己的企業(yè)宗旨。1991年4月，在國家有關(guān)部門支持和領(lǐng)導(dǎo)下，由中國中信技術(shù)公司、軍事醫(yī)科院和昆明制藥廠組成的“中國方陣”與諾華公司簽署前期協(xié)議，一場延續(xù)至今的復(fù)方蒿甲醚國際科技合作“長跑”終于來到“起跑線上”。

共抵成功彼岸

專利申請是合作的重要基礎(chǔ)，更是對合作雙方的考驗(yàn)。1990年，為便于與國外企業(yè)合作，中國科學(xué)家在中國專利局申請了復(fù)方蒿甲醚的工藝專利（那時(shí)國內(nèi)尚未保護(hù)藥品組方專利）。結(jié)果等到次年與諾華公司簽署前期協(xié)議時(shí)，距離申請國際專利的最后期限只剩下短短的45天。

在如此短暫的時(shí)間內(nèi)，需要對申請文件進(jìn)行審查，完成委托書、轉(zhuǎn)讓書、法人證明、說明書的起草和公證，有些國家還要求對文件進(jìn)行認(rèn)證，并請求WHO說明其專利申請時(shí)間上的有效性等等。為挽救科學(xué)家?guī)资晷难慕Y(jié)晶，抓住歷史性機(jī)遇，中瑞雙方開足馬力夜以繼日地工作，終于在專利申請有效期僅剩最后兩天時(shí)，把申請文件遞交到了世界60個(gè)國家和地區(qū)的專利部門。

開展符合國際標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究則是合作的精髓之一。諾華公司組織了由國際著名專家和中方合作者參加的研究隊(duì)伍。復(fù)方蒿甲醚正在進(jìn)行和已完成的研究包括了20多個(gè)國家的31個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)研究。其中在中國和印度、泰國及歐洲和非洲等地分別進(jìn)行了復(fù)方蒿甲醚與鹵泛曲林、氯喹、甲氟喹等抗瘧藥物的28天對比試驗(yàn)。結(jié)果證實(shí)，與對照藥物相比，復(fù)方蒿甲醚清除瘧原蟲的時(shí)間縮短了30％～43％，24小時(shí)瘧原蟲幾乎完全消失，治愈率達(dá)到97％。研究結(jié)果還證實(shí)，復(fù)

方蒿甲醚特別適用于氯喹抗藥性嚴(yán)重的瘧疾流行區(qū)。

4000多個(gè)日夜的努力沒有白費(fèi)，復(fù)方蒿甲醚完成了從申請國際專利、國際臨床試驗(yàn)到注冊上市的“三步曲”。

非洲人民稱它“我們的福音”

迄今，復(fù)方蒿甲醚已在全球49個(gè)國家和地區(qū)獲得發(fā)明專利，在80個(gè)國家完成藥品注冊，28個(gè)國家上市銷售。在WHO的推薦下，迄今全球已有14個(gè)國家指定它為瘧疾治療一線用藥。22個(gè)亞非拉國家將其列入國家瘧疾治療指南，是聯(lián)合國兒童基金會(huì)指定、在賑災(zāi)和難民救助中惟一使用的抗瘧藥物。世界各國對復(fù)方蒿甲醚的需求在2004年飆升至440萬劑，2005年預(yù)計(jì)達(dá)到3200萬劑。

南非的夸祖魯納塔爾（KwaZuluNatal）省是深受瘧疾威脅的地區(qū)。

瘧疾患者令當(dāng)?shù)貛准以\所人滿為患。就在醫(yī)務(wù)人員因傳統(tǒng)抗瘧藥失效而束手無策之際，當(dāng)?shù)卣疀Q定嘗試用中國的復(fù)方蒿甲醚取代傳統(tǒng)藥物。奇跡就這樣發(fā)生了：在不到一年的時(shí)間里，夸祖魯納塔爾的瘧疾患病人數(shù)竟減少了78％，這期間因瘧疾死亡的人數(shù)下降了88％?？渥骠敿{塔爾的老百姓得救了。

目前，瘧疾重災(zāi)區(qū)還集中在發(fā)展中國家。盡管WHO將青蒿素類復(fù)方藥物作為一線抗瘧藥物在全球范圍內(nèi)推廣，并在2002年將有效率高達(dá)97％的復(fù)方蒿甲醚列入其基本藥物核心目錄。但絕大多數(shù)瘧疾患者服用的仍然是治愈率不到五成的傳統(tǒng)藥物。

2001年，在全體中方合作者的支持和保證原料藥合理利潤的前提下，諾華公司與WHO簽署了非贏利的成本價(jià)格供貨協(xié)議，承諾長期為發(fā)展中國家疫區(qū)人民提供成本價(jià)復(fù)方蒿甲醚。然而，復(fù)方蒿甲醚的成本價(jià)格仍高于傳統(tǒng)抗瘧藥物價(jià)格。于是，在非洲，大部分抗瘧藥采購資金流向了傳統(tǒng)藥物。每天，瘧疾依舊無情地奪走約3000名非洲兒童的生命。

據(jù)最新消息，WHO已大幅度調(diào)高了全球2005年的青蒿素類復(fù)方藥物需求預(yù)測，其中復(fù)方蒿甲醚達(dá)到6000萬個(gè)療程。全球基金則已撥出2億美元，支持青蒿素類復(fù)方藥物的推廣。

已經(jīng)將復(fù)方蒿甲醚作為一線用藥的非洲國家贊比亞得到了全球基金和WHO的支持，援助用于購買復(fù)方蒿甲醚的資金首期為1800萬美元，5年內(nèi)將達(dá)到3900萬美元。目前，復(fù)方蒿甲醚在當(dāng)?shù)叵破馃岢?。贊比亞人對?fù)方蒿甲醚重新命名，叫做ntwamem，意思是“我們的福音”。

那天，WHO駐華代表貝漢衛(wèi)博士在復(fù)方蒿甲醚國際合作項(xiàng)目十周年大會(huì)上動(dòng)情地說：“今日的世界應(yīng)當(dāng)說一聲謝謝你中國。謝謝中國的士農(nóng)工商，謝謝你們合力造出了復(fù)方蒿甲醚?！?/p>

采寫后記：讀史使人明智。誠如貝漢衛(wèi)博士所說，中國青蒿素類藥物研發(fā)幾十年的風(fēng)雨歷程，還有太多太多東西值得我們?nèi)タ偨Y(jié)和挖掘。單就復(fù)方蒿甲醚而言，它從研發(fā)到市場，經(jīng)歷了中國醫(yī)藥體制改革的全過程，成為國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)品率先與國際接軌、成功實(shí)施轉(zhuǎn)讓，并借助世界著名醫(yī)藥集團(tuán)在全球開發(fā)和推廣中國新藥的范例，不但為世界醫(yī)藥發(fā)展作出了貢獻(xiàn)，也加快了中國藥品走向國際市場的進(jìn)程。我們衷心希望，對這一成功典型的采寫報(bào)道，能夠?yàn)橹袊t(yī)藥領(lǐng)域揮寫新的時(shí)代傳奇，起到一點(diǎn)點(diǎn)啟示作用。