高血壓的治療

近年來,我國高血壓的發(fā)病率逐年上升,據(jù)統(tǒng)計(jì),15歲以上人群高血壓的平均發(fā)病率為11%強(qiáng),以高血壓為原發(fā)病的各種心腦血管疾病已成為人類死因之首。我國高血壓的發(fā)病趨勢(shì)具有“三高三低”的特點(diǎn),即患病率、致殘率、死亡率高,而知曉率、服藥率、控制率低,因此如何有效控制血壓已成為醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的焦點(diǎn)之一,而且這一領(lǐng)域的發(fā)展也十分迅速。下面簡(jiǎn)述一下高血壓的治療：

飲食起居

包括增加運(yùn)動(dòng)、減少飽和脂肪酸的攝入,保持適量鉀、鈣的攝入,減肥、戒煙和限酒等,是否與藥物聯(lián)用取決于血壓水平和危險(xiǎn)因素。

藥物治療

目前,高血壓的控制主要依靠藥物,常用的有6大類：利尿劑,β 受體阻滯劑,鈣拮抗劑,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI),α1受體阻滯劑,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AT1)。較有利的藥物應(yīng)用順序?yàn)?β 受體阻滯劑,ACEI,鈣拮抗劑,α1受體阻滯劑。但是,單藥治療可能需要較大劑量,從而導(dǎo)致劑量依賴性的不良反應(yīng)增加。低劑量聯(lián)合用藥可起到增效作用,使血壓降至最適水平,目前我國常用的方案為：①利尿劑+β 受體阻滯劑/ACEI/α1受體阻滯劑；②β 受體阻滯劑+α1受體阻滯劑/鈣拮抗劑；③ACEI+鈣拮抗劑。

1原發(fā)性高血壓 對(duì)無并發(fā)癥的高血壓患者應(yīng)首選β 受體阻滯劑和(或)利尿劑及鈣拮抗劑進(jìn)行初始治療。但口服噻嗪類利尿劑可升高總膽固醇(TC),低密度脂蛋白(LDL),極低密度脂蛋白(VLDL),產(chǎn)生高尿酸血癥、糖耐量降低等副作用,且治療呈劑量依賴性。吲達(dá)帕胺兼有利尿劑和鈣拮抗劑的作用,可由膽汁排出,對(duì)糖脂代謝無不良影響。鈣拮抗劑作用較強(qiáng),目前研制出的緩釋和控釋心痛定無“突釋”現(xiàn)象所致的頭痛面紅、心率增快等副作用,可每天只服藥1次,且降壓作用谷/峰比值高。高血壓理想治療(HOT)研究使用非洛地平為降壓藥物,觀察到非洛地平在有效降壓的同時(shí),可降低心血管疾病的病死率。

2單純收縮期高血壓　單純收縮期高血壓在老年人多見,鈣拮抗劑有較好療效。歐洲收縮期高血壓聯(lián)盟使用尼群地平治療收縮期高血壓,經(jīng)2年隨訪,觀察到尼群地平在降壓的同時(shí),可使致死性腦卒中發(fā)生率降低42%(P<0.003),非致死性腦卒中發(fā)生率降低44%(P<0.001)。

3心肌梗死后高血壓　JNC VI報(bào)告在心肌梗死后第2周服用維拉帕米或安慰劑的1765例患者中進(jìn)行隨機(jī)抽樣調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn);無心衰患者經(jīng)維拉帕米治療,病死率和嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率均顯著降低,但伴心衰患者卻未見明顯療效。

4高血壓并發(fā)心肌缺血　高血壓并發(fā)心絞痛患者宜選用β受體阻滯劑和ACEI,且與鈣拮抗劑合用特別有效,但要防止心衰和緩慢性心律失常的發(fā)生。如β受體阻滯劑無效或有禁忌時(shí),可選用維拉帕米或地爾硫,但短效二氫吡啶類藥物療效欠佳。對(duì)于有明確變異性心絞痛的患者,可選擇硝苯地平。急性心肌梗死的患者以β受體阻滯劑和鈣拮抗劑為首選,特別是在無內(nèi)在擬交感活性的β受體阻滯劑,總之一個(gè)重要原則就是既利于降低心肌耗氧量又不會(huì)導(dǎo)致冠脈低灌注。

5高血壓并發(fā)心衰　高血壓并發(fā)心衰患者以ACEI為首選,單用或與利尿劑和強(qiáng)心甙合用,可提高生存時(shí)間及降低病死率。對(duì)ACEI不能耐受或有禁忌癥者,可用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：氯沙坦,纈沙坦,伊貝沙坦,肯特沙坦,特米沙坦。這些藥物已被美國FDA批準(zhǔn)用于高血壓的治療。與ACEI相比,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有以下特點(diǎn)：①血管緊張素Ⅱ?qū)Β裥褪荏w有高度特異性和選擇性阻滯作用,能更加有效降低血漿中血管緊張素Ⅱ的水平,進(jìn)而減少其所致各種病理生理效應(yīng);②阻滯腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)比ACEI更完全;③無咳嗽副作用,故被認(rèn)為是ACEI最佳代用藥,最近ELITE研究顯示,在心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)緩心率患者,氯沙坦與卡托普利對(duì)總病死率的影響差異無顯著性,且氯沙坦的耐受性更好。

近年來,有關(guān)β 受體阻滯劑對(duì)CHF患者長(zhǎng)期預(yù)后的研究成為熱點(diǎn),其作用機(jī)制可能為抑制交感神經(jīng)及RAS的活性,改善血容量,影響PG I2,重調(diào)Ca2+,ANP及壓力感受器等,降壓作用一般在1、2天內(nèi)出現(xiàn),停藥后2周恢復(fù)至基線水平,適用于輕中度高血壓。美托洛爾CR/XL治療CHF的隨機(jī)干預(yù)性研究由14個(gè)國家參加,樣本數(shù)3991例,入選標(biāo)準(zhǔn)為左室射血分?jǐn)?shù)≤0.40。最后結(jié)果顯示美托洛爾使病死率降低35%,卡維地洛是目前FDA批準(zhǔn)用于CHF治療的唯一β 受體阻滯劑,非選擇性阻滯β1和β2受體,也有阻滯劑α1受體作用,擴(kuò)張血管,抗氧化,耐受性好,對(duì)心輸出量影響不大,但是,β 受體阻滯劑不適用于有明顯的血流動(dòng)力學(xué)障礙患者,一般在洋地黃、利尿劑的基礎(chǔ)上小劑量開始,逐漸加量,注意使心率不低于50次/min。忌驟然停藥,以免血壓反跳或加重心肌缺血。

6高血壓并發(fā)左室肥厚(LVH)　各種降壓藥物逆轉(zhuǎn)LVH的機(jī)制和效果是不同的,除了血流動(dòng)力學(xué)之外,交感神經(jīng)活性,RAS活性及其他血管活性藥物都可影響LVH的逆轉(zhuǎn)。ACEI和鈣拮抗劑,α1受體阻滯劑和利尿劑的作用較弱,醛固酮受體拮抗劑由于拮抗醛固酮的作用可使心肌間質(zhì)纖維化減輕或消失。動(dòng)物試驗(yàn)表明,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑即使在無降壓作用的最低劑量下,仍有明顯減輕高血壓大鼠的左室肥厚,預(yù)防頸動(dòng)脈硬化等作用。最近大量研究顯示,這類藥物降壓作用高效,長(zhǎng)效,平穩(wěn),且不影響心律,心率及血壓的晝夜節(jié)律等。

7高血壓并發(fā)糖尿病　宜以ACEI為首選,可使各種高危的中老年糖尿病患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性下降25%～30%,β 受體阻滯劑不作為一線用藥,因其使患者體重增加,β受體介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞釋放胰島素的能力減弱,骨骼肌組織微循環(huán)血流下降,導(dǎo)致胰島素敏感性下降。但卡維地洛不影響糖代謝,與其他β-受體阻滯劑不同,可用于2型糖尿病。有研究報(bào)道,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和ACEI在有效降壓的同時(shí),可改善重度高血壓患者的胰島素敏感性。

8高血壓并發(fā)腎功能不全　治療高血壓的目的之一是減少靶器官損害,而腎功能不全是最主要的損害之一。在保護(hù)腎功能方面,首選ACEI,但應(yīng)注意用法:①小劑量開始,逐漸增量;②因可增加血鉀濃度,故不能與保鉀類利尿劑合用;③腎血管性高血壓者禁用。鈣拮抗劑也有一定作用,有研究證明，二氫吡啶類鈣拮抗劑可減少腎鈣化和腎小球硬化,改善健存腎單位的高代謝狀態(tài),并阻止鈣離子進(jìn)入腎細(xì)胞導(dǎo)致的損害,還可減少血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素對(duì)腎的損害。另外,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可抑制高血壓患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活性,增加腎血流量并降低尿蛋白,而對(duì)腎小球?yàn)V過率無明顯影響,另外還可降低TGBβ1的表達(dá),減少膠原,細(xì)胞外基質(zhì)的沉積,延緩腎肥大的進(jìn)程,特別是對(duì)糖尿病性腎病的惡化有逆轉(zhuǎn)作用。

9高血壓并發(fā)代謝異?！「哐獕汉椭x異常通常并存,所以選擇降壓藥物時(shí)一定要重視他們對(duì)脂代謝的影響。大量研究證明,β 受體阻滯劑和噻嗪類利尿劑對(duì)其有不利影響,特別是前者可能降低人體對(duì)胰島素的敏感性,增加體重,不適于肥胖患者。而ACEI,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和鈣拮抗劑則無明顯影響。α1受體阻滯劑可降低TC,總甘油三酯(TG),并升高高密度脂蛋白(HDL),而不影響糖代謝,特別適用于并發(fā)胰島素抵抗,血脂異常,前列腺肥大的老年患者。對(duì)伴高膽固醇血癥的高血壓患者使用HmgCoA還原酶抑制劑進(jìn)行降脂治療,可對(duì)冠心病和中風(fēng)起到一級(jí)和二級(jí)預(yù)防作用,但同時(shí)需注意其橫紋肌溶解的不良反應(yīng)。

10高血壓并發(fā)腦血管病　首選鈣拮抗劑、α1受體阻滯劑、ACEI、噻嗪類利尿劑,不用β 受體阻滯劑。降壓時(shí)應(yīng)注意不可過快過低,以免加重腦缺血。

11高血壓危象　治療高血壓危象應(yīng)當(dāng)在1、2小時(shí)內(nèi)使平均動(dòng)脈壓降低幅度小于25mmHg(3.3kPa),在隨后的2～6小時(shí)內(nèi)使血壓維持在152/100mmHg(20.26/13.33kPa)左右,這樣可避免血壓快速下降導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈、腎臟和腦部的缺血。硝苯地平舌下含服,具有起效快、維持短等特點(diǎn),適用于高血壓危象。目前尚主張使用尼卡地平靜滴。

12其他　肝酶誘導(dǎo)劑如利福平、苯巴比妥可降低鈣拮抗劑的效用;葡萄糖則可促進(jìn)其腸道的吸收,從而增加其效果。ACEI與硝酸酯類合用,雖不能增強(qiáng)硝酸酯類擴(kuò)張血管的作用,但可有效防止其耐藥性的發(fā)生。β受體阻滯劑、α1受體阻滯劑對(duì)降低夜間血壓的作用效果明顯,鈣拮抗劑和利尿劑對(duì)晝夜血壓的影響類似。老年人晨間高血壓較常見,可選擇β受體阻滯劑和α1受體阻滯劑。

基因治療

現(xiàn)有抗高血壓藥物存在持續(xù)時(shí)間短(24小時(shí)內(nèi)),副作用較多,特異性不強(qiáng)等不足之處,在一定程度上限制其臨床應(yīng)用,基因治療則揚(yáng)長(zhǎng)避短,克服了上述不足。目前,臨床前研究主要采用兩種思路:①增強(qiáng)血管舒張基因的表達(dá)(包括激肽釋放酶、ANP、腎上腺素、內(nèi)皮NOS等基因);②敲除血管收縮基因(包括RAS、促甲狀腺素釋放激素、羧肽酶Y、c fos、CYP4A1等基因)。具體方法可用質(zhì)粒作為載體進(jìn)行基因轉(zhuǎn)染。所有研究均可使不同高血壓患者的血壓下降數(shù)天至數(shù)月不等,其中反義脫氧寡核苷酸基因轉(zhuǎn)染法高效、安全、無毒,可使成年高血壓患者的血壓持續(xù)降低6個(gè)月以上,且用法靈活,口服、皮貼均可。

高血壓的基因治療有著美好的前景,但尚處于起步階段,由于高血壓的多基因決定性、遺傳異質(zhì)性、外顯不全、表型模糊等使得靶點(diǎn)選擇、傳染手段、可控性、副作用等問題不容忽視,但隨著“全基因組掃描”計(jì)劃的實(shí)施,相信這一領(lǐng)域一定能夠取得突破性進(jìn)展。