“治病”與“致毒”的距離

牛黃解毒丸，是有800年歷史的名藥。牛黃解毒片系由牛黃解毒丸改變劑型研制而成，是許多家庭常備的“祛火藥”。近些年來(lái)，牛黃解毒片不良反應(yīng)或事件發(fā)生有上升趨勢(shì)，引起了專家學(xué)者的注意。是什么原因?qū)е隆扒鍩峤舛尽钡拿筋l發(fā)安全問(wèn)題？如何避免類似龍膽瀉肝丸事件的再次發(fā)生，既保護(hù)這個(gè)經(jīng)典名方不再重蹈龍膽瀉肝丸的覆轍，又保證人民的用藥安全，成為擺在中醫(yī)藥工作者面前的一個(gè)新的命題。

資料顯示：牛黃解毒片存在安全隱患

牛黃解毒片是清熱解毒的名方，因其療效較好，至今仍為臨床常用藥物。近年來(lái)，有關(guān)牛黃解毒片引發(fā)安全性問(wèn)題的報(bào)道屢屢出現(xiàn)。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)處從上個(gè)世紀(jì)90年代末開(kāi)始關(guān)注牛黃解毒片（丸）的安全性問(wèn)題。據(jù)該中心張力博士介紹，從1960年到現(xiàn)在，我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生期刊上報(bào)道的牛黃解毒片不良反應(yīng)或事件病例約為70余例，常見(jiàn)不良反應(yīng)主要為過(guò)敏反應(yīng)和長(zhǎng)期大量服用引起的慢性砷中毒癥狀，其中嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為重癥藥疹或固定藥疹、過(guò)敏性休克、肝損害和成癮性等。應(yīng)引起注意的是，牛黃解毒片使用說(shuō)明書(shū)上并沒(méi)有注明藥物不良反應(yīng)，也缺乏安全性問(wèn)題警示語(yǔ)，甚至未注明療程，僅在禁忌中注明“孕婦禁用”。雖然該藥在我國(guó)是作為處方藥進(jìn)行管理，但由于用藥習(xí)慣的延續(xù)，牛黃解毒片還是成為部分的家庭常備藥物，很多患者在服用此藥時(shí)并未在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，且往往隨意增加藥量、延長(zhǎng)用藥時(shí)間。

據(jù)悉，牛黃解毒片的安全性問(wèn)題也引起了國(guó)外藥品監(jiān)管部門(mén)的關(guān)注。2003年，新西蘭衛(wèi)生部政府網(wǎng)站就公布了由于牛黃解毒片中含有砷而被召回的消息，并提出砷鹽可導(dǎo)致嚴(yán)重的惡心嘔吐、皮膚損害、出血性腸胃炎、心律失常、貧血、周圍神經(jīng)病變、抽搐和麻痹等不良反應(yīng)。

現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查：患者不知道解毒片會(huì)“致毒”

“牛黃解毒片還會(huì)引起不良反應(yīng)？沒(méi)人告訴我們。”幾乎所有在藥店購(gòu)買(mǎi)牛黃解毒片的人，在被問(wèn)及是否了解該藥的不良反應(yīng)時(shí)，都會(huì)這樣驚訝。

記者在一家大型藥店調(diào)查時(shí)，在20分鐘的時(shí)間里，就有兩個(gè)人前來(lái)購(gòu)買(mǎi)牛黃解毒片，他們要治的多是便秘、咽喉腫痛、牙齦腫痛、口舌生瘡等“上火”的癥狀。購(gòu)買(mǎi)此藥的原因多是“以前聽(tīng)別人說(shuō)的，自己也試用過(guò)，覺(jué)得很好使?！?/p>

和他們一樣驚訝的還有藥店的藥師。記者要求購(gòu)買(mǎi)此藥時(shí)，藥店的藥師倒是問(wèn)了一些癥狀，但并沒(méi)有提及不良反應(yīng)。只是當(dāng)記者反復(fù)詢問(wèn)服用該藥是否有不良反應(yīng)時(shí)，才指出是藥三分毒，不要長(zhǎng)期服用。至于牛黃解毒片究竟會(huì)引起何種不良反應(yīng)，造成這種不良反應(yīng)的主要原因，如何避免不良反應(yīng)的發(fā)生等，均不了解。

據(jù)了解，在北京相當(dāng)一部分牛黃解毒片是由藥店出售的。除了患者特別要求，臨床醫(yī)生很少開(kāi)牛黃解毒片給患者，有些醫(yī)院藥房里根本就沒(méi)有這個(gè)藥。一位三甲醫(yī)院的中醫(yī)醫(yī)生告訴記者，牛黃解毒片具有清瀉三焦實(shí)火、清肺胃實(shí)熱、蕩滌積滯的作用，其藥性較為猛烈，不適于年老、年幼或體弱患者。因此臨床上若有此類癥狀的患者，他們往往開(kāi)湯藥或者一些外用藥。對(duì)于有這類癥狀的年輕人，則給予西藥或外用藥治療。

溯源發(fā)現(xiàn)：雄黃是引起牛黃解毒片安全問(wèn)題的主要原因

今年第三期《藥物警戒雜志》上，北京中醫(yī)藥大學(xué)姜良鐸教授報(bào)道了一位兩年前因長(zhǎng)期大劑量服用牛黃解毒片引起砷中毒病例。時(shí)隔兩年，姜良鐸依然對(duì)那個(gè)病例記憶猶新。剛剛20出頭的女孩子，全身的皮膚卻似癩蛤蟆似的斑斑點(diǎn)點(diǎn)，而且還出現(xiàn)了肝功能的損害。姜良鐸指出，雄黃可能是引起牛黃解毒片（丸）安全性問(wèn)題的主要原因。

據(jù)介紹，雄黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，古醫(yī)籍記載主要用于治療瘡瘍、解毒（均為外用）和服食（煉治服用）。雄黃的主要成分是二硫化二砷，若牛黃解毒片(丸)炮制、制備和儲(chǔ)存不當(dāng)，可能導(dǎo)致雄黃中二硫化二砷氧化為有毒的三氧化二砷。砷及其化合物對(duì)人體各系統(tǒng)的毒性反應(yīng)表現(xiàn)為急性和慢性毒性，另外砷還有細(xì)胞毒作用，致突變性、致畸性及致癌性。慢性砷中毒患者更易發(fā)生皮膚的惡性腫瘤。

我國(guó)已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品中，有牛黃解毒片（丸）、康氏牛黃解毒片（丸）和京制牛黃解毒片（丸）3個(gè)名稱類似的品種。除京制牛黃解毒片（丸）外，其他兩個(gè)品種均含有雄黃。目前牛黃解毒片（丸）和康氏牛黃解毒片（丸）作為處方藥管理，京制牛黃解毒片（丸）作為非處方藥管理。

張力博士強(qiáng)調(diào)，應(yīng)從雄黃和牛黃解毒丸使用的歷史沿革認(rèn)識(shí)相關(guān)安全性問(wèn)題。從雄黃的歷史沿革和性味來(lái)講，牛黃解毒丸最早記載于明代。1155年，薛鎧在《保嬰撮要》一書(shū)中首創(chuàng)牛黃解毒丸，組方為：牛黃三錢(qián)，甘草、金銀花各一兩，草河車五錢(qián)。主治胎毒瘡癤，一切瘡瘍。該方亦被收載于明代名醫(yī)王肯堂《證治準(zhǔn)繩》中。但最初，該方并不含雄黃。含雄黃方的牛黃解毒丸始見(jiàn)于100年后《咽喉脈證通論》一書(shū)。2005年版《中國(guó)藥典》記載，牛黃解毒丸（片）處方為牛黃5克、雄黃50克、石膏200克、大黃200克、黃芩150克、桔梗100克、冰片25克、甘草50克。歷史上用雄黃治療瘡瘍、口舌生瘡主要應(yīng)為外用。張力認(rèn)為，古醫(yī)籍“解毒”之“毒”，主要指“蟲(chóng)毒”、“穢毒”，取的雄黃辛香走竄之性，可以辟穢解毒，消痰涎驚癇，而非如今“解毒”（解火熱之毒）之意。且雄黃性溫，不可能有清熱的作用。從牛黃解毒丸組方分析，其清熱解毒之功，主要在牛黃、生石膏、大黃和黃芩，而不在于雄黃。雄黃的毒性，多數(shù)本草著作均有記載，因服食中毒嚴(yán)重，古人早已禁止其單味藥大劑量服用。《中國(guó)藥典》2005年版收載雄黃，也已經(jīng)注明其“內(nèi)服宜慎、不可久服、孕婦禁用”。

研究分析：3大因素致其安全性問(wèn)題

不合理用藥　姜良鐸在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，不合理用藥成為導(dǎo)致牛黃解毒片出現(xiàn)安全性問(wèn)題的主要原因。不合理用藥是指未按藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定用藥，盲目增大用藥劑量，延長(zhǎng)用藥時(shí)間。姜良鐸報(bào)道的上述病例，一天服用量超20片。有研究人員在研究牛黃解毒片安全性問(wèn)題與不合理用藥關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，29例出現(xiàn)牛黃解毒片（丸）副作用和中毒反應(yīng)的患者中，18例是因?yàn)槌坑盟幰?。不合理用藥也是?dǎo)致嚴(yán)重不良事件及成癮性的主要原因。姜良鐸給記者拿出一本《國(guó)家非處方藥專論》，作為編寫(xiě)此書(shū)的專家之一，姜老對(duì)每一味藥的使用注意事項(xiàng)都字斟句酌，使用多長(zhǎng)時(shí)間，出現(xiàn)何種情況停藥或就診等都詳細(xì)說(shuō)明。由于我國(guó)缺乏對(duì)中藥安全性研究的投入，姜老和專家們只能利用他們幾十年的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，告誡患者如何才能保證用藥安全?？上У氖?，他們的良苦用心并未引起使用者的足夠重視。

患者因素　研究人員在總結(jié)58例因服用牛黃解毒片（丸）發(fā)生不良反應(yīng)的病例時(shí)發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)與患者的過(guò)敏體質(zhì)因素有密切關(guān)系，發(fā)現(xiàn)不論年齡大小,牛黃解毒片用藥超量與否，有過(guò)敏體質(zhì)患者都可引起不良反應(yīng)。姜良鐸指出，老年人、婦女、兒童和有肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等方面疾病的人容易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。因此，為防止因患者機(jī)體差異而造成不良反應(yīng)，對(duì)年老、年幼或體弱患者，應(yīng)降低給藥劑量，減少服藥次數(shù)；對(duì)過(guò)敏性體質(zhì)患者，用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)其用藥史和過(guò)敏史，醫(yī)生應(yīng)提醒患者不要再服用該種或該類藥品，以避免不良反應(yīng)的再次發(fā)生。

藥品因素　湖南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心主任趙勝利指出，藥品質(zhì)量、輔料種類及制備工藝也是影響該藥不良反應(yīng)發(fā)生的因素。這是因?yàn)樾埸S水飛入藥后，若受熱易氧化成有毒的三氧化二砷（砒霜），其毒害作用可影響到神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等。

事態(tài)進(jìn)展：關(guān)注含雄黃成方制劑的安全性問(wèn)題

業(yè)內(nèi)人士指出，注意牛黃解毒片安全性問(wèn)題十分必要。因?yàn)槟壳拔覈?guó)含雄黃的成方制劑較多，2005年版《中國(guó)藥典》含雄黃的成方制劑有26個(gè)，其中內(nèi)服制劑24個(gè)。我國(guó)從1963年版《中國(guó)藥典》開(kāi)始收載雄黃。從1963年到2005年的42年間，《中國(guó)藥典》規(guī)定的雄黃用量在不斷減少，至今雄黃單味藥最小用量已經(jīng)減到原用量的1/6，最大用量已減到原用量的1/10。說(shuō)明專家們已經(jīng)注意到雄黃的安全性問(wèn)題。但是，由于種種原因，成方制劑中雄黃的日用量并未減量。例如按目前牛黃解毒片的用量計(jì)算，每日雄黃攝入量為0.2~0.3克，此用量是《中國(guó)藥典》規(guī)定雄黃單味藥每日最大用量的2~3倍。從現(xiàn)有《中國(guó)藥典》收載含雄黃的品種來(lái)看，有半數(shù)(12個(gè))的雄黃含量超量。

有著13年中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師陶玲是在記者調(diào)查時(shí)才知道牛黃解毒片的安全性問(wèn)題，她一個(gè)勁地感謝記者帶給她的這個(gè)信息。陶玲說(shuō)，對(duì)于她這樣的臨床醫(yī)生，如果不是碰到相關(guān)患者，很難了解到這類藥物不良反應(yīng)的信息。她認(rèn)為，這種“有人發(fā)現(xiàn)沒(méi)人總結(jié)，有人總結(jié)沒(méi)人通知”的現(xiàn)象應(yīng)該引起足夠注意

專家建議：最大程度保證用藥安全

人們一直用“人命關(guān)天”四個(gè)字強(qiáng)調(diào)藥品安全性問(wèn)題。牛黃解毒片是中藥名方，確有療效，應(yīng)該保護(hù)。但保護(hù)不是護(hù)短，而是更合理地使用，發(fā)揮其最大的治療效果，盡可能減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。治病與致毒之間本就一步之遙，用得好，就是治病祛邪的良藥；用得不好，則成了損害健康的毒草。專家們建議，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)含雄黃成方制劑安全性問(wèn)題的宣傳和研究，并提出了具體建議，其目的，就是最大程度地保證公眾的用藥安全。

修改說(shuō)明書(shū)　北京中醫(yī)藥大學(xué)教授姜良鐸建議：在含雄黃成方制劑說(shuō)明書(shū)中添加以下內(nèi)容：“不良反應(yīng)項(xiàng)”添加警示標(biāo)識(shí)，提示該藥存在或可能存在的不良反應(yīng)，并對(duì)早期中毒癥狀進(jìn)行描述，注明出現(xiàn)早期中毒癥狀應(yīng)立即到醫(yī)院就診?！坝梅ㄅc用量”中注明使用的療程?！白⒁馐马?xiàng)”中注明嚴(yán)格在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免長(zhǎng)期、超量服用；用藥過(guò)程中注意檢測(cè)血、尿砷濃度和肝腎功能，超過(guò)規(guī)定限度者立即停用；孕婦及哺乳期婦女禁用，老年人、過(guò)敏體質(zhì)或肝功能不佳者慎用。添加“藥物相互作用項(xiàng)”，并注明與可能含雄黃制劑發(fā)生相互作用的藥物。此外，應(yīng)減少成方制劑中的雄黃含量，使制劑日用量與雄黃單味制劑日用量一致，從而從整體上減少成方制劑的雄黃用量，解決此類品種的安全性問(wèn)題。

改進(jìn)制備工藝　國(guó)家藥典委員會(huì)主任錢(qián)忠直建議：由于雄黃遇熱不穩(wěn)定，其游離出來(lái)的二硫化砷可氧化為有毒的三氧化二砷。因此，關(guān)鍵要改進(jìn)牛黃解毒片的制備工藝，在制備過(guò)程中應(yīng)避免高熱，不能采用機(jī)械粉碎。

加強(qiáng)合理用藥宣傳　衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院主治醫(yī)師羅薇建議：為減少由于不合理使用導(dǎo)致的安全性問(wèn)題，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)生和公眾的宣傳和教育。提醒醫(yī)生使用含重金屬制劑要嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證、劑量和療程，并告知公眾應(yīng)嚴(yán)格在醫(yī)生指導(dǎo)下使用此類藥物，不能超劑量或長(zhǎng)時(shí)間服用，并注意在使用中避免不合理的合并用藥。

加強(qiáng)毒理學(xué)和配伍研究　湖南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心主任趙勝利建議：雄黃在牛黃解毒片組方中的作用究竟如何？是否不可替代？建議國(guó)家建立專項(xiàng)科研基金，統(tǒng)一部署，深入開(kāi)展含重金屬單味和成方制劑的藥理毒理學(xué)（包括毒性成分及其檢測(cè)方法、代謝過(guò)程等）、炮制方法、配伍、制定外用合理劑量等科研工作，并開(kāi)展含此類藥材不同劑量治療疾病量效關(guān)系研究，為政府部門(mén)制定管理措施并指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)的依據(jù)。

文/本報(bào)記者　崔昕

相關(guān)鏈接：

牛黃解毒片（丸）不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)

皮膚反應(yīng)：皮膚反應(yīng)主要表現(xiàn)為全身皮膚丘疹樣斑塊、瘙癢，臉部、軀干部較重。部分病例為固定性斑疹，分布在臉、頸部。如蠶豆大紅斑伴瘙癢；部分病例為過(guò)敏性單狀皰疹、剝脫性皮炎和慢性砷中毒、黑皮病。

過(guò)敏性休克：過(guò)敏性休克主要表現(xiàn)為呼吸急促、胸悶、呼吸困難、面色蒼白、四肢厥冷、大汗淋漓、煩躁不安、神志不清、大小便失禁、腱反射消失及呼吸停止。

消化系統(tǒng)反應(yīng)：主要為上消化道黏膜損傷。表現(xiàn)為上腹飽脹不適、疼痛、惡心、嘔吐，嘔吐物呈咖啡色，隨后便血。胃鏡檢查，鏡下見(jiàn)胃黏膜充血、水腫，有糜爛面和出血點(diǎn)。部分病例為藥物性肝病、急性黃疸及肝功能損害。

泌尿系統(tǒng)反應(yīng)：主要為出血性膀胱炎、血尿。癥狀表現(xiàn)為腰部酸痛、尿頻、尿急、血尿，小便檢查潛血，部分病例伴有鼻衄，重者可引起腎實(shí)質(zhì)器官的損害。

血液系統(tǒng)反應(yīng)：主要為血小板減少癥狀和單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等。臨床表現(xiàn)為鼻衄、口腔黏膜潰瘍、牙齦出血，顏面、上肢、軀干皮膚出現(xiàn)出血點(diǎn)。

呼吸系統(tǒng)反應(yīng)：臨床表現(xiàn)為支氣管哮喘樣癥狀，呼吸急促、呼吸困難、胸悶、咳嗽，咳咯物為白色泡沫液，面色蒼白、口唇發(fā)紺、心悸、不能平臥。

神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：臨床表現(xiàn)為嗜睡、嘔吐、面色發(fā)灰、氣急、皮膚彈性差、肢端發(fā)涼、或呼吸困難、神志不清、四肢抽搐、神志失常，時(shí)而靜坐寡言，時(shí)而語(yǔ)無(wú)倫次，答非所問(wèn)。

成癮性：臨床表現(xiàn)為停藥后發(fā)生嚴(yán)重戒斷癥狀，咽喉腫痛加重，口周、鼻翼皰疹，全身不適，興奮失眠，食欲下降，大便秘結(jié)，再次服藥后上述癥狀迅速緩解。

不宜與牛黃解毒片（丸）配伍的藥物

強(qiáng)心苷類：人工牛黃、石膏富含鈣離子，若與強(qiáng)心苷類藥品聯(lián)用，會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)心肌收縮力，可能導(dǎo)致心律失常和傳導(dǎo)阻滯。

中樞抑制劑：人工牛黃含有的膽紅素、膽酸和鈣離子，與中樞抑制劑合用會(huì)增強(qiáng)中樞抑制作用。

磺胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥及奎尼丁、異煙肼：大黃富含的大黃酸和沒(méi)食子酸及人工牛黃中含有的膽酸可使尿液酸化，促使磺胺類藥品在腎小管形成結(jié)晶，損害腎小管及尿道的上皮細(xì)胞，從而造成結(jié)晶尿、血尿、尿閉及腎損害；氨基糖苷類藥品在堿性尿液中抗菌能力強(qiáng)，而牛黃解毒片能酸化尿液，導(dǎo)致其抗菌能力下降；人工牛黃富含的鈣、鎂、鐵等金屬離子，能與大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥、奎尼丁和異煙肼形成難溶性絡(luò)合物而影響藥品的吸收。

維生素B1、B6聯(lián)用：大黃中的鞣質(zhì)可與維生素B1、B6形成難以吸收的復(fù)合物而排出體外，故降低了兩藥的療效。

酶制劑：桔梗、黃芩、大黃中含有苷類成分，可使酶水解而失去活性；大黃中含有大量的鞣質(zhì)，能和酶制劑中的蛋白質(zhì)的酰胺鍵和肽鍵形成牢固的氫鍵，硫磺中的硫化砷可與酶活性中心的巰基結(jié)合，使酶失去活性，影響酶類藥品的療效。

阿司匹林類、抗酸藥：甘草中的糖皮質(zhì)激素類物質(zhì)可使胃酸分泌增多，減少胃黏液的分泌，降低胃腸道黏膜的抵抗力。與阿司匹林聯(lián)用，可誘發(fā)、加重胃、十二指腸潰瘍；與抗酸藥合用會(huì)產(chǎn)生酸堿中和，從而降低或失去抗酸藥治療胃和十二指腸潰瘍的作用。

噻嗪類利尿藥：甘草中含有的鹽皮質(zhì)激素樣物質(zhì)能促進(jìn)水、鈉潴留以及排鉀增加，從而加重噻嗪類藥所致的低血鉀癥。

降糖藥：甘草中的糖皮質(zhì)激素類物質(zhì)可使血糖上升，從而降低了降糖藥的療效，亦可導(dǎo)致糖尿病患者病情加重的危險(xiǎn)。

酸鹽類藥：其中所含的鈣離子會(huì)和硫酸鹽、磷酸鹽類形成沉淀，使酸鹽類藥療效降低，而且鹽類成分會(huì)使雄黃中的硫化砷氧化，增加其不良反應(yīng)。

其他含砷中藥制劑：雄黃毒性較強(qiáng)，其主要成二硫化二砷。砷化物經(jīng)消化道吸收后，80%的吸收量均蓄積在人體各組織，與含砷制劑聯(lián)用將加大其蓄積量，增加其毒性。

（趙勝利）