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  • 《生物化學(xué)與分子生物學(xué)》 (三)單次跨膜受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

    多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的受體為一類結(jié)構(gòu)上為單次跨膜的糖蛋白。與七次跨膜受體(G蛋白偶聯(lián)型受體)相對(duì)應(yīng)，將其稱為單次跨膜受體，即它們的跨膜區(qū)僅為單向一次性的，而不像七次跨膜受體那樣有反復(fù)的跨膜區(qū)段。

    單次跨膜受體依照其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可進(jìn)一步分成多個(gè)家族和亞家族，其分類見(jiàn)表21－4及圖21-7。

    各類單次跨膜受體的代表性舉例

    圖21－17　各類單次跨膜受體的代表性舉例

    Table21-4Families of ReceptorsActivated by Dimerization or Oligomerization

    Receptor TypeFamilyExamplesCharacteristicsPDGF receptorPDGFR-α,PDGFR-βSCFRFive immunoglobulin-likefamily(Kit),CSF-R(Fms),Flk-2domains extracellularlyEGF receptor familyEGFR(ErbB),ErbB2(Neu),ErbB3,ErbB4Two cysteine-richIGF receptor familyinsulin R,IGF-1Rdomains extracllularlyHGF receptor familyHGFR(Met),MSPR(Ron)Disulphide-bound heteroteramer of a and βchainVEGF receptor familyFlt-1,Flk-1(KDR)Seven immunolobulin-like domains extracellularlyNeurotrophin receptor familyTrk,TrkB,TrkCEph receptor familyEph ,E1k,Eck,Cck5,Sek,ErkTwo FNIII-like domains and a cysteinerichdomain extracellularlyClass 1 cytokine receptor familyCH receptor subfamilyGHR,EPOR,PRLR,G-CSFRForm homodimersIL-3 receptor subfamilyIL-3R,GM-CSFR,IL-5RForm complexes with the cβ subunitIL-6 receptor subfamilyIL-6R,LIFR,CNTFR,IL-11RForm complexs with gp 130IL-2receptor subfamilyIL-2R,IL-2Rβ,IL-4R,IL-7RForm complexes with il-2RγIFN-α/βR,IFN-γRα,IFN-γRβIL-10RTNF receptor familyTNFR-1,TNFR-11MLNGFR,CD40,OX-40,Fas,CD27,CD30Form trimersTCRComplex of α,β,γ,δ,ε,ζandηsubunitsBCRComplex of IgM and heterodimers ofα/βsubunitsSerine/threonine kinase receptor familyType Ⅱ receptor familyTGFβR-Ⅱ,ActR-Ⅱ,ActR-ⅡBForm hetero-oligomers with type Ireceptors,i, e,TGFβ-I,ActR-1,ActR-1B,BMPR-1A,BMPR-1B,ALK-1

    Receptorfamilies and subfamilies discussed in the text are presented .Abbreviationsused: R, receptor; R, receptor; PDGF,platelet-derived growth factor; SCF, stemcell factor; CSF, colony-stimulationg factor; EGF,epidermal growth factor; FGF,fibroblast growth factor; IGF, insulin-like growth factor;HGF, hepatocytegrowth factor;MSP,macrophage-stimulating protein;VEGF,vascular endothelialgrowth factor;FN,fibronectin;GH,growthhormone;EPO,erythropoietin;PRL,prolactin;IL,interleukin;LIF,leukemia inhibitoryfactor;CNTR,ciliary neurotrophic factore;IFN,interferon;TNF,tumor necrosisfactor;Lngfr,low affinity nerve growth factor rcecptor;TCR,T ,cellrcecptor;BCR,B cell rcecptor;receptor;TGFR,transfoming growth factorβAct,activin;BMP,bone morphogenic protein,Alternative desingations are givenwithin parentheses.

    單次跨膜受體所介導(dǎo)的信號(hào)傳遞與轉(zhuǎn)換過(guò)程與G蛋白偶聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有著很大差別。我們已經(jīng)知道，G蛋白偶聯(lián)型受體所介導(dǎo)的主要是經(jīng)由G蛋白的激活，然后作用于相應(yīng)的效應(yīng)分子，接下來(lái)最主要的是導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信使含量及分布的迅速改變從而調(diào)節(jié)靶分子的活性并改變細(xì)胞的功能狀態(tài)。單次跨膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程則主要是蛋白分子的相互作用，并且有蛋白酪氨酸激酶的廣泛參與。對(duì)這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的了解在九十年代中取得了許多重要的進(jìn)展。為跟蹤和理解這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，我們首先需要知道參與這一過(guò)程的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和其中的一些特殊結(jié)構(gòu)。

    1.幾類重要的介導(dǎo)單次跨膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白分子的結(jié)構(gòu)及功能

    (1)蛋白激酶

    蛋白激酶是指能夠?qū)ⅵ茫姿峄驈牧姿峁w分子上轉(zhuǎn)移至底物蛋白的氨基酸受體上的一大類酶。磷酸供體可以是ATP，也可以是其它類三磷酸核苷酸。由于蛋白激酶常常是多底物的，因此蛋白激酶是根據(jù)底物中氨基酸殘基的特異性而不是根據(jù)底物蛋白的特異性來(lái)分類的。國(guó)際生化學(xué)會(huì)命名委員會(huì)建議將蛋白激酶分為五大類：

    激 酶磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸／蘇氨酸激酶絲氨酸／蘇氨酸羥基蛋白酪氨酸激酶酪氨酸的酚羥基蛋白組／賴／精氨酸激酶咪唑環(huán)，胍基，ε－氨基蛋白半胱氨酸激酶巰基蛋白天冬氨酸／谷氨酸激酶?；?p>前兩類激酶目前了解的較多，很多已經(jīng)獲得了cDNA克隆，但對(duì)后兩者的了解仍很有限。

    蛋白絲/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶的分類見(jiàn)表21－5。

    表21-5　蛋白激酶分類

    1.蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(1) Cyclic nucleotide regulatedA. PKA α cAMPdependent protein kinase catalytic,α formB. PKA βcAMPdependent protein kinase catalytic, β formC. PKA γcAMPdependent protein kinase catalytic,γ formD. cGPKα cGMPdependent protein kinase α formE. cGPKβ cGMPdependent protein kinase β form(2) Diacylglycerol regulated:[BH]PKC α protein kinase C αPKC β protein kinase C βPKC γ protein kinase C γPKC δ protein kinase C δPKC ε protein kinase C εPKC ζ protein kinase C ζPKC η protein kinase C η(3)Calcium/calmodulin regulated[BH]CaMⅠ 　Calcium/calmodulindependent protein kinase ⅠCaMⅡα 　Calcium/calmodulindependent protein kinase ⅡαCaMⅡβ 　Calcium/calmodulindependent protein kinase ⅡβCaMⅡγ 　Calcium/calmodulindependent protein kinase ⅡγCaMⅢCalcium/calmodulindependent protein kinase ⅢCaMⅣCalcium/calmodulindependent protein kinase ⅣPSKHI Putative proteinserine kinase(4) Ribosomal S6 protein kinaseS6kⅠ,S6KⅡ,70kDaS6(5) Serpentine receptor kinase① β ARK βAdrenergic receptor protein kinase② β ARKrelated protein kinase③ Rhodopsin kinase(6) Casein kinase Ⅱ(7) Glycogen synthase kinase 3(8) cdc 2 family(9) cdc 2 related protein kinase(10)MAP kinase (mitogen activated protein kinases)EPK－1, ERK－2, ERK－3, ERK－5(extracellular signal－regulated kinase)JNK(c－Jun N－terminal kinase), P38, etc.(11)MOS/Raf protein kinase2.蛋白酪氨酸激酶(1) Growth factor receptorsEGFR: EGFR.erbB2,erbB3INSR:INSR, IGF1RFGFR:FGFR, FGFR2, ckitDGFR:PDGFR, CSFIR(2) Nonreceptor tyrosine kinasesrc family: src,Yes,Lyn,Fyn,Lck,etcSyk family:Syk, ZAP70JAK family: JAK1,JAK2, JAK3Tec family: Btk,Itk,etc

    表中列出的多種蛋白激酶都屬于重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在此不可能一一介紹。在這些蛋白激酶中，對(duì)于細(xì)胞功能影響較大的有PKA、PKG、PKC、MAPK和PTK等。PKA、PKG和PKC已在G蛋白偶聯(lián)受體中提及，因此這里僅介紹MAPK和PTK。

    ①M(fèi)AP激酶(Mitogen Activated Protein Kinase, MAPK)

    MAPK屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶，是接受膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號(hào)并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的一類重要分子，在多種受體信號(hào)傳遞途徑中均具有關(guān)鍵性作用。在未受刺激的細(xì)胞內(nèi)，MAPK為靜止型，當(dāng)其接收上游分子棗MAPKK(MAp Kinase Kinase)的磷酸化調(diào)控信號(hào)后，MAPK中相鄰的蘇氨酸和酪氨酸均被磷酸化，從而成為活化形式的MAPK(圖21-18)。目前在MAPK的上游存在著一個(gè)

    MAPK的活化

    圖21-18　MAPK的活化

    MAPK的逐級(jí)激活

    圖21-19　MAPK的逐級(jí)激活

    由蛋白激酶構(gòu)成的MAPK逐級(jí)激活系統(tǒng)。上述使MAPK磷酸化的MAPKK又受到MAPKKK(MApKinase　Kinase Kinase)的調(diào)節(jié)。這種逐級(jí)激活系統(tǒng)又再受其上游分子的調(diào)控(圖21-19)。

    MAPK被激活以后，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)。在核內(nèi)，它可以使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化從而改變胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。目前已經(jīng)知道，MAPK參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過(guò)程中，它具有關(guān)鍵性作用。

    MAPK途徑在果蠅中已發(fā)現(xiàn)了7種不種類型，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中已證實(shí)至少有三種MAPK成員，即ERK、JNK和P38。它們的調(diào)控機(jī)制和作用的靶分子均有所差異。

    ②蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinase, PTK)

    蛋白酪氨酸激酶作用于蛋白質(zhì)中的酪氨酸殘基使之磷酸化，很多細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最早期事即為多種蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化。在細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化過(guò)程中，酪氨酸磷酸化大部分具有正向調(diào)節(jié)作用，無(wú)論是生長(zhǎng)因子作用后正常細(xì)胞的增殖、惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，還是T細(xì)胞、B細(xì)胞或肥大細(xì)胞的活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白分子的酪氨酸磷酸化。蛋白酪氨酸激酶的抑制劑可以阻斷上述細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。

    根據(jù)蛋白酪氨酸激酶在細(xì)胞內(nèi)的位置可以將其分為三類：

    A.蛋白酪氨酸激酶受體

    這一類蛋白酪氨酸激酶為跨膜蛋白，其胞外部分為配體結(jié)合區(qū)，中間有跨膜區(qū)，胞內(nèi)部分含有蛋白酪氨酸激酶的催化結(jié)構(gòu)域(圖21－17)。

    蛋白酪氨酸激酶受體與配體結(jié)合后往往形成二聚體，繼而發(fā)生酶活性的增高，使受體胞內(nèi)部分的酪氨酸磷酸化增強(qiáng)，磷酸化的受體酶活性進(jìn)一步增強(qiáng)。此外更重要的是，磷酸化的受體可以慕集含有SH2結(jié)構(gòu)域(見(jiàn)后)的信號(hào)分子，從而將信號(hào)傳遞至下游分子。

    B.位于胞漿部分的蛋白酪氨酸激酶

    胞漿內(nèi)亦含有多種PTKs，這些蛋白激酶或接受受體傳遞的激活信號(hào)，或受其它蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)而發(fā)生活性改變，其主要作用是作為受體和最終效應(yīng)分子之間的中間介導(dǎo)分子。已知的主要種類有：

    (1)src家族：src、Fyn、Lck、Lyn等，與受體結(jié)合存在，當(dāng)配體與受體結(jié)合后被激活；

    (2)Tec家族：Btk、Itk、Tec等，與受體結(jié)合或不結(jié)合存在，配體結(jié)合后被激活；

    (3)ZAP70家族：ZAP70和Syk，與磷酸化的受體結(jié)合后被激活；

    (4)JAK家族：JAK1、JAK2、JAK3等。

    這些PTKs或者直接與受體形成復(fù)合物，或者間接地依次被激活，在傳遞受體信號(hào)過(guò)程中起著接力棒的作用。它們的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖21-20。

    胞漿PTK的結(jié)構(gòu)

    圖21－20　胞漿PTK的結(jié)構(gòu)

    C.核內(nèi)蛋白酪氨酸激酶

    大部分的酪氨酸蛋白激酶位于胞膜上或胞漿內(nèi)，近年來(lái)卻發(fā)現(xiàn)核內(nèi)也存在著酪氨酸蛋白激酶，這對(duì)于信號(hào)在核內(nèi)的傳遞有重要意義。重要的核內(nèi)PTKs有Abl和Wee。Abl既存在于胞核內(nèi)，也存在于胞漿中，已發(fā)現(xiàn)它參與轉(zhuǎn)錄過(guò)程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)；Wee只存在于核內(nèi)，它可調(diào)節(jié)Cyclin-2的活性，抑制其磷酸化，對(duì)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期具有調(diào)節(jié)作用。

    (2)蛋白磷酸酶(Protein Phosphotase)

    蛋白磷酸(酯)酶是指具有催化已經(jīng)磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化反應(yīng)的一類酶分子。它們與蛋白激酶相對(duì)應(yīng)存在，共同構(gòu)成了磷酸化與去磷酸化這一重要的蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。正如蛋白激酶催化的磷酸化由于底物不同，有的表現(xiàn)為活性增高，有的表現(xiàn)為活性降低一樣，蛋白磷酸酶所催化的去磷酸化反應(yīng)也對(duì)于不同的底物有不同的反應(yīng)(圖21-21)。

    蛋白酪氨酸磷酸酶對(duì)蛋白酪氨酸激酶的調(diào)控作用

    圖21-21　蛋白酪氨酸磷酸酶對(duì)蛋白酪氨酸激酶的調(diào)控作用

    PTK：Protein Tyrosine Kinase　 PTP：Protein Tyrosine Phosphotase S:Substrate

    蛋白磷酸酶的分類也與蛋白激酶類似，是根據(jù)它所作用的氨基酸殘基決定的。目前已知的蛋白磷酸酶包括蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶兩大類，另外還有個(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲氨酸殘基。

    蛋白激酶和蛋白磷酸酶均作用于有限的底物，它們的催化作用的特異性及其在細(xì)胞內(nèi)的分布特異性決定了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的精確性。

    (3)低分子量G蛋白(Small G Protein)

    Ras的活化及其調(diào)控因子

    圖21-22　Ras的活化及其調(diào)控因子

    低分子量GTP結(jié)合蛋白在多種細(xì)胞反應(yīng)中具有開關(guān)作用，它們位于MAPK系統(tǒng)的上游，是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的低分子量G蛋白是Ras，因此這一類蛋白質(zhì)被稱為Ras超家族成員。由于它們均由一個(gè)GTP酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，亦將之稱為Ras樣GTP酶。

    低分子量G蛋白的共同特點(diǎn)是，當(dāng)結(jié)合了GTP時(shí)即成為活化形式，這時(shí)可作用于下游分子使之活化，而當(dāng)GTP水解成為GDP時(shí)(自身為GTP酶)則回復(fù)到非活化狀態(tài)。這一點(diǎn)與Gα類似，但是Ras家族的分子量明顯低于Gα。

    在細(xì)胞中存在著一些專門控制低分子量G蛋白活性的低分子量G蛋白調(diào)節(jié)因子，這些調(diào)節(jié)因子受膜受體信號(hào)的影響，調(diào)節(jié)低分子量G蛋白活性，低分子量G蛋白再作用于MAPK系統(tǒng)。在這些調(diào)節(jié)因子中，有的可以增強(qiáng)低分子量G蛋白的活性，如鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)和鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子(GDI)，有的可以降低低分子量G蛋白活性，如GTP酶活化蛋白(GAP)等(圖21－22)。

    目前已知的Ras超家族成員已超過(guò)50種，它們又可以分為數(shù)個(gè)亞家族，在細(xì)胞內(nèi)分別控制不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，每一個(gè)成員都有其各自的特點(diǎn)。

    (4)介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用的結(jié)構(gòu)元件

    細(xì)胞中存在著眾多的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，它們是如何相互識(shí)別、相互作用而構(gòu)成不同的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的呢?90年代以來(lái)，人們逐步發(fā)現(xiàn)了在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中存在著一些特殊的結(jié)構(gòu)域。這些結(jié)構(gòu)域大約由50～100個(gè)氨基酸構(gòu)成，它們?cè)诓煌男盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中具有很高的同源性。這些結(jié)構(gòu)域的作用是在細(xì)胞中介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的相互識(shí)別，共同形成不同的信號(hào)傳遞鏈或稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(Signal Transduction Pathway)，并進(jìn)而形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)(SignalTransduction Network)。換句話講，這些結(jié)構(gòu)域像電路中的接頭元件一樣把不同的信號(hào)分子連接起來(lái)。這些結(jié)構(gòu)域被稱為調(diào)控結(jié)合元件(Modular Binding Domain)。目前已經(jīng)知道了近十種這樣的結(jié)構(gòu)域，例如：

    SH2 domain (src Homology 2domain)

    SH3 domain（src Homology 3 domain)

    PH domain　(Pleckstrin Homology domain)

    PTB domain(Protein TyrosineBinding domain)

    A.SH2結(jié)構(gòu)域：由約100個(gè)氨基酸組成，介導(dǎo)信號(hào)分子與含磷酸酪氨酸蛋白分子的結(jié)合。這種結(jié)合依賴于酪氨酸殘基的磷酸化及其周圍的氨基酸殘基所構(gòu)成的基序(motif)。

    例：YEEI與src family的SH2結(jié)合

    YMXM與growth factor receptor、P13Kp85的SH2結(jié)合

    YVIP與PLCγ的SH2結(jié)合

    YXNX與Grb2的SH2結(jié)合

    B.SH3結(jié)構(gòu)域：由50～100個(gè)氨基酸組成，介導(dǎo)信號(hào)分子與富含脯氨酸的蛋白分子的結(jié)合，其親和力亦與脯氨酸殘基及鄰近氨基酸殘基所構(gòu)成的基序序列相關(guān)。

    例：RKLPPRPSK與P13K的親和力為9.1μM

    PALPPLPRY與P13K的親和力為17μM

    C.PH結(jié)構(gòu)域：由100～120個(gè)氨基酸組成，其功能尚未完全確定。目前已知它可以與磷脂類分子PIP2、PIP3、IP3等結(jié)合。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，一些蛋白分子，如PKC和G蛋白的βγ亞單位也可以與PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合。

    D.PTB結(jié)構(gòu)域：由約160個(gè)氨基酸組成，與SH2一樣，PTB結(jié)構(gòu)域也可以識(shí)別一些含磷酸酪氨酸的基序，但其結(jié)合基序與SH2結(jié)構(gòu)域有所差別。

    作為調(diào)控結(jié)合元件，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)和功能上有如下特點(diǎn)：

    ①一個(gè)信號(hào)分子可以含有兩種以上的調(diào)控結(jié)合元件(圖21-23)，因此可以同時(shí)與兩種以上的其它信號(hào)分子相結(jié)合，例如，在蛋白酪氨酸激酶Btk中即有PH結(jié)構(gòu)域、SH3結(jié)構(gòu)域和SH2結(jié)構(gòu)域等3個(gè)調(diào)控結(jié)合元件。

    信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的調(diào)控結(jié)合元件

    圖21-23　信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的調(diào)控結(jié)合元件

    Y-Kinase：tyrosine kinaseDBD:DNA binding domain　PP:Prorich

    ABD:actinbinding domainGAP:　GTPase　activating domain

    ②同一類調(diào)控結(jié)合元件可存在于多種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中，例如，PH結(jié)構(gòu)域存在于某些蛋白激酶、低分子量G蛋白調(diào)節(jié)分子及細(xì)胞骨架蛋白等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中。這些調(diào)控結(jié)合元件的一級(jí)結(jié)構(gòu)仍然是不同的，因此對(duì)所結(jié)合的信號(hào)分子具有選擇性，這是保證信號(hào)分子相互作用具有特異性的基礎(chǔ)。

    ③這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。

    2.兩條典型的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

    (1)表皮生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

    表皮生長(zhǎng)因子與其受體－表皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)合后可引發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)變化，最終使細(xì)胞發(fā)生分化或增殖。表皮生長(zhǎng)因子受體是一種受體酪氨酸蛋白激酶，而受體酪氨酸蛋白激酶→Ras→MAPK級(jí)聯(lián)途徑是表皮生長(zhǎng)因子刺激信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi)的最主要途徑。它由以下成員組成：表皮生長(zhǎng)因子受體→含有SH2結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白(如Grb2)→鳥嘌呤核苷酸釋放因子(如SOS)→Ras蛋白→MAPKKK(如Raf1)→MAPKK→MAPK→轉(zhuǎn)錄因子等(圖21－24)。

    EGF受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程

    圖21-24　EGF受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程

    表皮生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合后，可以使受體發(fā)生二聚體化，從而改變了受體的構(gòu)象，使其中的蛋白酪氨酸激酶活性增強(qiáng)，受體自身的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，磷酸化的受體便形成了與含SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白分子Grb2結(jié)合的位點(diǎn)，導(dǎo)致Grb2與受體的結(jié)合。Grb2中有兩個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域，該部位與一種稱為SOS的鳥苷酸交換因子結(jié)合，使之活性改變，SOS則進(jìn)一步活化Ras，激活的Ras作用于MAPK激活系統(tǒng)，導(dǎo)致ERK的激活。最后ERK轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，導(dǎo)致某些轉(zhuǎn)錄因子的活性改變從而改變基因的表達(dá)狀態(tài)及細(xì)胞的增殖與分化過(guò)程。

    (2)γ－干擾素受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

    γ－干擾素是由活化T細(xì)胞產(chǎn)生的，它具有促進(jìn)抗原提呈和特異性免疫識(shí)別的作用，并可促進(jìn)B細(xì)胞分泌抗體。γ－干擾素與受體結(jié)合以后，也可以導(dǎo)致受體二聚體化，二聚體化的受體可以激活JAK－STAT系統(tǒng)，后者將干擾素刺激信號(hào)傳入核內(nèi)。JAK(Janus Kinase)為一種存在于胞漿中的蛋白酪氨酸激酶，它活化后可使干擾素受體磷酸化。STAT(Signal Transducerand Activator of Transcription)可以通過(guò)其SH2結(jié)構(gòu)域識(shí)別磷酸化的受體并與之結(jié)合。然后STAT分子亦發(fā)生酪氨酸的磷酸化，酪氨酸磷酸化的STAT進(jìn)入胞核形成有活性的轉(zhuǎn)錄因子，影響基因的表達(dá)(圖21－25)。

    γ－干擾素受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程

    圖21-25　γ－干擾素受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程

    JAK：Janus kinase

    STAT: Signal Transducer andActivator of Transcription

    GAS: γinterferonactivated sequenceelement

    上述兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑僅僅是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的代表，盡管90年代以來(lái)科學(xué)家們?cè)诩?xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理研究方面已經(jīng)取得了一些成就，但距離闡明細(xì)胞中存在的全部傳遞網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)還十分遙遠(yuǎn)，有待科學(xué)家們不斷努力，在下個(gè)世紀(jì)實(shí)現(xiàn)人類認(rèn)識(shí)自我的愿望。

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