《生物化學(xué)與分子生物學(xué)》 (一)甲狀旁腺素(Parathormone,PTH)

1.合成及分泌

甲狀旁腺素是由甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌的一種單鏈多肽激素，成熟PTH含84個氨基酸殘基，分子量約為9500。是維持血鈣恒定的主要激素。

PTH的合成遵循典型的胞內(nèi)多肽合成途徑。首先合成的是含115個氨基酸的前甲狀旁腺激素原(Pre Pro PTH)。在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)切除N端25個氨基酸的信號肽，降解為激素原(Pro PTH)，含90個氨基酸殘基，無生理活性。Pro PTH在高爾基體中進(jìn)一步切去N端6個氨基酸殘基，組裝為成熟的、具生物活性的PTH分泌顆粒。(圖12－4)。

圖12－4　PTH及其前體的合成、分泌及代謝

完全相同的生物活性。主要受體結(jié)合位點在1－6，它的切除會導(dǎo)致全部生物活性喪失。C-未端片斷不具有生物活性，但決定PTH的免疫原性，這在PTH放射免疫測定時應(yīng)注意。

PTH在血液中的半衰期僅數(shù)分鐘，甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)PTH的儲存亦有限。因而，分泌細(xì)胞不斷進(jìn)行PTH的合成及分泌。血鈣是調(diào)節(jié)PTH水平的主要因素，血鈣不僅調(diào)節(jié)PTH的分泌，而且影響PTH的降解。低血鈣的即刻效應(yīng)(幾秒鐘內(nèi))是刺激貯存的PTH的釋放，而持續(xù)作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是調(diào)節(jié)外周血PTH水平的主要機(jī)制。當(dāng)血Ca2＋水平下降時，體內(nèi)PTH降解速度減慢，血中PTH水平增高。此外，1，25-(OH)2D3與PTH分泌也有關(guān)系，當(dāng)血中1，25-(OH)2D3增多時，PTH的分泌減少，降鈣素則可促進(jìn)PTH分泌。一方面是通過降低血鈣的間接作用，另一方面可直接刺激甲狀旁腺分泌PTH。

(二)生理作用

PTH作用的靶器官是腎臟，骨骼和小腸。PTH作用于靶細(xì)胞膜上腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，增加胞漿內(nèi)cAMP及焦磷酸鹽(PPi)的水平。前者促進(jìn)線粒體內(nèi)Ca2＋向胞漿透出，后者則作用于細(xì)胞膜外側(cè)，增加Ca2＋向細(xì)胞內(nèi)透入，使細(xì)胞漿Ca2＋濃度升高，于是細(xì)胞膜上的“鈣泵”被激活，將Ca2＋大量輸送到細(xì)胞外液。PTH作用的總效應(yīng)是升高血鈣。

1.對骨的作用

PTH具有促進(jìn)成骨和溶骨的雙重作用。實驗研究表明小劑量PTH可促進(jìn)成骨作用，而大劑量則可促進(jìn)溶骨作用。PTH可刺激骨細(xì)胞分泌胰島素樣生長因子I(IGF桰)，從而促進(jìn)骨膠原和基質(zhì)的合成，利于成骨作用。臨床上利用此作用，給骨質(zhì)疏松癥患者連續(xù)使用小劑量PTH治療，取得良好療效。另一方面PTH能使骨組織中破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性增加，破骨細(xì)胞分泌各種水解酶，并且產(chǎn)生大量乳酸和檸檬酸等酸性物質(zhì)，使骨基質(zhì)及骨鹽溶解，釋放鈣和磷到細(xì)胞外液。但PTH只引起血鈣升高；而血磷卻減少，其原因在于PTH對腎臟的作用。

2.對腎臟的作用

PTH對腎臟作用出現(xiàn)最早，主要是增加腎近曲小管對Ca2＋的重吸收，降低腎磷排泄閾并抑制腎小管對磷的重吸收。其機(jī)理是通過細(xì)胞膜受體和cAMP系統(tǒng)，改變細(xì)胞膜對Ca2＋通透性，使Ca2＋內(nèi)流增多、胞漿內(nèi)Ca2＋濃度升高，減低腔面對Na＋通透性，Na＋桯＋交換減少，Na＋、HCO3－排出增多，磷排出也相應(yīng)增加。同時，通過漿膜面的“鈣泵”使Ca2＋進(jìn)入血液，其結(jié)果使尿鈣減少，尿磷增多，最終使血鈣升高，血磷降低。

3.對小腸的作用

PTH對小腸的鈣、磷吸收的影響，一般認(rèn)為是通過激活腎臟1α-羥化酶，促進(jìn)1，25-(OH)2D3的合成而間接發(fā)揮作用的，此效應(yīng)出現(xiàn)得較為緩慢。