《臨床生物化學(xué)》 第一節(jié)　概述

生物是多樣的，人類也不例外。除一卵雙生外，不可能存在二個遺傳完全相同的個體。在分子水平分析這些遺傳學(xué)上決定性差異的性質(zhì)和效應(yīng)是人類生化遺傳學(xué)的主要內(nèi)容。

遺傳的基本生物學(xué)單位是基因?；虻墓δ苡羞z傳與變異兩個方面，復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)體現(xiàn)了遺傳特性，即保守性；基因突變和重排則體現(xiàn)了變異。變異的積累引起生物的多態(tài)性，生物得以發(fā)展和進化。但變異也有許多情況給人類帶來負面影響，產(chǎn)生疾病。這些變異通過遺傳保守性傳給下一代，造成遺傳性疾病的發(fā)生。

遺傳性疾病的發(fā)生是遺傳物質(zhì)變異所致，但發(fā)病是通過遺傳物質(zhì)的表達物質(zhì)蛋白質(zhì)（酶）表現(xiàn)所致。

1949年，Pauling等發(fā)現(xiàn)鐮狀細胞貧血患者的血紅蛋白與正常血紅蛋白的電泳遷移速度不同，他們認為這是由于兩種血紅蛋白分子間存在化學(xué)差異所致，首次提出了“分子病”的概念。分子病是指蛋白質(zhì)分子合成異常引起的疾病，但是蛋白質(zhì)分子的合成是由基因控制的，是由DNA分子上的堿基序列決定的。如果DNA分子的堿基序列或調(diào)控元件發(fā)生改變，那么由它所控制合成的蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)或合成數(shù)量也就發(fā)生相應(yīng)的變化，由此可能引起一系列的病理生理變化，導(dǎo)致疾病。這種疾病是由于核酸分子結(jié)構(gòu)是異常導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)異常，核酸調(diào)控表達異常導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子合成數(shù)量異常，故稱分子病。遺傳性疾病中由于人體內(nèi)某種酶的遺傳缺陷而產(chǎn)生的疾病，一般稱為先天性代謝缺陷。但酶就是蛋白質(zhì)分子，因此先天性代謝缺陷和分子病嚴(yán)格來說很難區(qū)分，只是不同年代用不同研究方法提出的概念而已。目前一般來說酶分子異常導(dǎo)致的疾病稱先天性代謝缺陷，結(jié)構(gòu)蛋白缺陷稱分子病。但其本質(zhì)都是核苷酸分子的異常。迄今發(fā)現(xiàn)有上千種，如血紅蛋白病、血漿蛋白病。由于酶合成異常所致的先天性代謝缺陷病有：酶缺陷而導(dǎo)致的中間產(chǎn)物積累的半乳糖血癥；導(dǎo)致底物積累的糖原貯積癥I型；導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏的白化癥；導(dǎo)致旁路代謝加強副產(chǎn)物積累的苯丙酮尿癥和酶活性升高導(dǎo)致產(chǎn)物生成增多的痛風(fēng)癥等。其中苯丙酮尿癥和血紅蛋白病是研究較多、較深入的疾病。（表15-1）

表15-1　遺傳性疾病舉例

蛋白質(zhì)變異（分子?。┎“Y血紅蛋白鐮狀紅細胞病珠蛋白珠蛋白生成障礙性貧血酶變異（先天性代謝缺陷）已糖激酶已糠激酶缺乏型溶血性貧血半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶半乳糖血癥酪氨酸酶白化病磷酸化酶激酶糖原貯積癥β-葡萄苷酸酶β-葡糖苷酸酶缺乏癥苯丙氨酸羥化酶苯丙酮尿癥黃嘌呤氧化酶黃嘌呤尿癥（或痛風(fēng)）