《動脈粥樣硬化》 一、脂肪酸代謝

（一）脂肪酸（fattycaid）的分解代謝-脂肪動員

動物將脂肪酸以甘油三酯的形式貯存在脂肪組織內。一旦機體需要時，脂肪酶即可逐步水解甘油三酯為游離脂肪酸（freefat acid, FFA）及甘油并釋放入血以供其他組織氧化利用，這一過程稱為脂肪動員。調節(jié)這一過程的關鍵酶為激素敏感性甘油三酯脂肪酶。當禁食、饑餓或交感神經興奮時，腎上腺素、去甲腎上腺素、胰高血糖素等分泌增加，作用于脂肪細胞膜表面受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進cAMP合成，激活cAMP-蛋白激酶，使胞液內甘油三酯脂及的調控敏感，故稱為激素敏感性脂肪酶。

脂肪分解成游離脂肪酸和甘油后進入血。血漿白蛋白具有結合游離脂肪酸的能力，脂肪酸不溶于水，與白蛋白結合后由血流運送至全身各組織，主要由心、肝、骨骼肌等攝取利用。甘油溶于水，直接由血液運送至肝、腎、腸等組織。在肝甘油激酶（glycerokinase）作用下，轉變?yōu)棣?磷酸甘油，然后脫氫生成磷酸二羥丙酮，循糖代謝徑而代謝。

（二）脂肪酸的β-氧化

脂肪酸是人及哺乳動物的主要能源物質。供能方式是通過β-氧化，在O2供給充足的條件下，脂肪酸在體內被分解成CO2和H2O并釋放出大量能量以ATP形式供機體利用。除腦組織外，大多數組織均能氧化脂肪酸，但以肝和肌肉最為活躍。脂肪酸氧化的亞細胞器是線粒體，而脂肪酸是不能自由通過其內膜的。因此脂肪酸在進入線粒體之前必然被活化和轉載。

1．脂肪酸的活化-脂酰CoA的生成。

在ATP、CoASH、Mg2+存在下，脂酰CoA合成酶（acyl-CoAsynthetase）催化脂肪酸活化，生成脂酰CoA。

2.脂酰CoA進入線粒體

在線粒體內膜兩側有肉毒堿脂酰轉移酶(carnitine acyltransferase)Ⅰ和Ⅱ,該酶促進脂酰CoA將脂?；D移到肉毒堿生成脂酰肉毒堿.后者與載體結合進入線粒體內側,在內側由肉毒堿脂酰轉移酶Ⅱ催化脂酰肉毒堿轉變?yōu)橹oA并釋放肉毒堿。

3．脂肪酸的β-氧化

在線粒體基質中疏松結合的脂肪酸β-氧化多酶復合體的催化下，從酯?；摩?碳原子開始進行脫氫，加水，再脫氫及硫解等四步連續(xù)反應，脂酰基斷裂生成-分子比原來少兩個碳原子的脂酰CoA和-分子乙酰CoA。

4．脂肪酸氧化的能量生成

體內能量的重要來源之一是脂肪酸的氧化。以軟脂酸為例，進行7次β-氧化，生成7分子FADH2，7分子NADH+H+及8分子酰CoA。每分子FADH2通過呼吸鏈氧化產生2分子ATP，每分子ANDH+H+氧化產生3分子ATP，每分子乙酰CoA通過三羧酸循環(huán)氧化產生12分子ATP。因此一分子軟脂肪酸徹底氧化共生成（7×2）+（7×3）+（8×12）=131ATP。減去脂酸活化時耗去的2個高能磷酸鍵，相當于2個，ATP凈生成129分子ATP或129×30.5=3935KJ/mol。軟脂酸在體外徹底氧化成CO2及H2O時的自由能為971KJ。故其能量利用率為：

3935/9791×100%=40%

5．脂肪酸的其他氧化方式

除β-氧化之外，機體還存在脂肪酸氧化的其他方式：①不飽和脂肪酸的氧化。不飽和脂肪酸也在線粒體中進行β-氧化，所不同的是飽和脂肪素β-氧化過程中產生的脂肪烯酰CoA是反式△2脂烯酰CoA，而天然不飽和脂肪酸中的雙鍵均為順式。因此，需經線粒體特異的△3順→△2反脂烯酰CoA異構酶的催化，將△3順式轉變?yōu)棣?氧化酶系所需的△2反式構型，然后沿β-氧化途徑進行代謝。②過氧化酶體脂肪酸氧化，除線粒體外，過氧化酶體中亦存在脂肪酸β-氧化酶系，它能使極長鏈脂肪酸氧化成較短鏈脂肪酸，而對較短鏈脂肪酸無效；在脂肪酸氧化酶（FAD為輔基）催化下，脫下的氫不與呼吸鏈偶聯產生ATP而是生成H2O2，后者為過氧化氫酶分解；③丙酸的氧化，人體含有極少量奇數碳原子脂肪酸，β-氧化后除生成乙酰CoA外，最終生成丙酰CoA。另外，支鏈氨基酸氧化亦可產生丙酰CoA。丙酰CoA經β-羧化及異構酶的作用可轉變?yōu)殓牾oA，然后參加三羧酸循環(huán)而被氧化。

6．酮體的生成及利用

酮體是乙酰乙酸（acetoacetate），β-羥丁酸（β-hydroxybatyrate）及丙酮（acetone）三者的統(tǒng)稱。酮體是脂肪酸在肝分解氧化時特有的中間代謝物，因為只有肝具有合成酮體的酶系，但缺乏利用酮體的酶系。

酮體的利用，除肝外，肝外心、腎、腦及骨骼肌線粒體是較高活性的利用酶。其一是琥珀酰CoA轉硫酶，催化乙酸轉變?yōu)橐阴Ｒ阴oA，其二是乙酰乙酰CoA硫解酶催化乙酰乙酰CoA生成乙酰CoA，后者即可進入三羧酸循環(huán)而被氧化供能。其三是乙酰乙酸硫激酶，此酶可直接活化乙酰乙酸生成乙酰乙酰CoA，后者在硫解酶的作用下硫解為2分子乙酰CoA。

另外，β-羥基丁酸在β-羥丁酸脫氫酶的催化下，脫氫生成乙酰乙酸，然后循上述途徑代謝。而丙酮不能按上述方式活化，除隨尿排出外，在血中酮體劇烈升高時，可從肺直接呼出，總之，肝是生成酮體的器官，但不能利用酮體，而肝外組織不能生成酮體，卻可利用酮體。

（三）脂肪酸的合成代謝

長鏈脂肪酸以乙酰CoA為原料在胞液內由不同于β-氧化的脂肪酸合成酶及多功能酶等催化而完成。

1．脂肪酸合成酶系及反應過程

在乙酸CoA羥化酶的作用下，乙酰CoA羧化成丙二酸單酰CoA。

ATP+HCO3-+乙酰CoA→丙二酰CoA+ADP+Pi

在多酶體系或多功能酶的作用下，乙酰CoA與丙乙酰開始重復加成過程，每次延長二個碳原子。十六碳軟酯酸的生成，需經過連續(xù)的七步重復加成。

脂肪酸生物合成，從乙酰CoA合成丁酰-S-ACP為第一輪反應，七步反應分別有七種酶催化。①乙酰CoA羧化酶；②乙酰基-ACP轉移酶；③丙二酸單酰基-ACP轉移酶；④3-酮?；?合成酶；⑤3-酮?；?ACP還原酶；⑥3-羧?；?ACP脫水酶；⑦3-烯?；?ACP還原酶。七種酶催化完成七步反應最后生成丁酰-SACP。需指出的是在大腸桿菌中七種酶蛋白聚合在一起構成多酶體系，而高等動物，這七種酶活性都在一條多肽鏈上，屬多功能酶。

脂肪酸生物合成的碳鏈延伸循環(huán)過程是每輪新生成的酰基-SACP再與丙二酸單酰-SACP縮合，經還原、脫水和還原諸反應延伸兩個碳原子，這樣每輪循環(huán)，加上兩個碳原子。所以軟脂酸經七次循環(huán)即生成。

2，不飽和脂肪酸的合成

人體所含的不飽和脂肪酸主要有軟油酸、油酸、亞油酸、亞麻酸及花生四烯酸等。前兩種可由人體自身合成，而后三種則必須從食物攝取，因為人體缺乏相應的去飽和酶。

去飽和酶位于動物體內組織內質網上，其催化脫氫過程已基本明了。此氧化脫氫過程有線粒體外電子傳遞系統(tǒng)參與。該系統(tǒng)在有機毒物氧化或苯環(huán)上加氧等機體解毒過程中，也有重要作用。例如去飽和酶能使硬脂酸（18：0）脫去2H成油酸（18：1，△9）。

3．脂肪酸合成的調節(jié)

脂肪酸合成主要受二方面的調節(jié)：一是代謝物的調節(jié)作用。進食高脂肪食物以后或饑餓會使脂肪動員加強，肝細胞內脂酰CoA增多，可別構抑制乙酰CoA羧化酶，從而抑制體內脂肪酸的合成；進食糖類使糖代謝加強。NADPH及乙酰CoA供應增多，有利于脂肪酸的合成，同時糖代謝加強使細胞內ATP增多，可抑制異檸檬酸脫氫酶，造成異檸檬酸及檸檬酸堆積，透出線粒體，可別構激活乙酰CoA羧化酶，使脂肪酸合成增加，此外，大量進食糖類也能增加各種合成脂肪有關的酶活性從而使脂肪合成增強；二是激素的調節(jié)作用。胰島素是調節(jié)脂肪合成的主要激素，它能誘導乙酶羥化酶，脂肪酸合成酶乃至ATP-檸檬酸裂解酶等的合成，從而促進脂肪酸合成。胰島素還能促進脂肪酸合成磷脂酸。胰高血糖素，腎上腺素、生長素則與胰島素作用相反，通過抑制乙酰CoA羧化酶的活性，從而阻止脂肪酸的合成。