《病理生理學(xué)》 （一）原發(fā)性高血壓

原發(fā)性高血壓發(fā)生的原因和機(jī)制，尚不完全清楚，目前認(rèn)為是多種因素參與的。

1.精神、神經(jīng)因素　臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)各方面的資料證明，本病的發(fā)生與精神應(yīng)激和高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)過(guò)度緊張有關(guān)：①長(zhǎng)期從事與精神緊張有關(guān)的職業(yè)或處于過(guò)度精神應(yīng)激的環(huán)境中的人，本病發(fā)病率高；②高血壓的發(fā)生與憂郁、恐懼、悲傷等不良情緒有關(guān)；③給犬造成高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)過(guò)度緊張狀態(tài)，可促進(jìn)高血壓的發(fā)生和發(fā)展；④在本病早期，單純消除精神應(yīng)激，?？墒寡獕夯謴?fù)正常；使自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneous hypertension rat, SHR）脫離應(yīng)激環(huán)境，也可明顯推遲高血壓的發(fā)生。

精神應(yīng)激引起高血壓的機(jī)缺可能是由于大腦皮層在各種精神應(yīng)激長(zhǎng)期作用下，通過(guò)興奮下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌中樞而使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，兒茶酚胺釋放增多。

已有許多事實(shí)證明，原發(fā)性高血壓時(shí)交感系統(tǒng)的活動(dòng)加強(qiáng)；如①SHR大鼠內(nèi)臟大神經(jīng)放電率較正常鼠高；②某些本病患者，尤其是青年患者血漿中兒茶酚胺（主要是去甲腎上腺素）含量較高；③臨界高血壓時(shí)中樞和外周交感神經(jīng)活動(dòng)性都較血壓正常者高；④應(yīng)用交感神經(jīng)或α-腎上腺素受體阻滯藥可使血壓下降。

交感神經(jīng)引起血壓升高的機(jī)制是多方面的：①使小動(dòng)脈收縮，增大外周阻力；使靜脈收縮，增加回心血量；②通過(guò)興奮心臟的β受體使心臟收縮加強(qiáng)、加快，從而提高心輸出量；③直接或間接激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem, RAS），進(jìn)而收縮血管和通過(guò)血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ,A-Ⅱ）促進(jìn)醛固酮分泌，增加血容量（圖12－5）。

圖12－5 交感神經(jīng)引起血壓升高的機(jī)制

但須指出，并非原發(fā)性高血壓患者血中兒茶酚胺的含量都升高；而且，即使升高，其程度（一般升高20～25％）也遠(yuǎn)不足以導(dǎo)致高血壓。說(shuō)明交感-兒茶酚胺系統(tǒng)的活動(dòng)增強(qiáng)在原發(fā)性高血壓的發(fā)生中并非起決定性作用?，F(xiàn)證明交感神經(jīng)節(jié)后纖維有兩類，一類是以神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y, NAY）和去甲腎上腺素為遞質(zhì)的縮血管纖維，另一類是以降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide, CGRP）和P物質(zhì)為遞質(zhì)的擴(kuò)血管纖維。認(rèn)為這兩類纖維的功能失衡即前者功能強(qiáng)于后者才是交感社經(jīng)參與高血壓發(fā)生的重要機(jī)制。

精神-神經(jīng)因素雖與高血壓發(fā)生有關(guān)，但并非唯一重要因素，因?yàn)檫h(yuǎn)非所有長(zhǎng)期處于精神應(yīng)激環(huán)境中的人都發(fā)生高血壓病；反之，發(fā)生高血壓病者也不一定有精神應(yīng)激史。另外，由于本類因素引起的血壓升高多為一時(shí)性的，目前多數(shù)人認(rèn)為精神-神經(jīng)因素在原發(fā)性高血壓發(fā)生的始動(dòng)機(jī)制中所起的作用較在維持機(jī)制中所起的作用為大。

2.腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）原發(fā)性高血壓時(shí)血漿腎素活性升高者占20％，正常者60％，降低者10～20％。過(guò)去認(rèn)為RAS只有在腎素升高組高血壓的發(fā)生中可能起一定作用，而在其他兩組不起作用。但晚近證明并不能排除RAS在其他兩組中的作用，因?yàn)椋孩賾?yīng)用RAS抑制藥，尤其是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（angiotensin converting enzyme inhibitor ACEI）治療高血壓病時(shí)，不但對(duì)高腎素型有效，且對(duì)其它型都有效。目前已證明，除腎臟產(chǎn)生腎素影響血漿RAS水平外，心肌、血管平滑肌等組織也存在完整的局部RAS。血漿平滑肌的RAS也具較強(qiáng)的收縮血管加壓作用。高血墳時(shí)局部RAS活性升高并不影響血漿腎素的水平，但對(duì)高血壓的發(fā)生卻起著一定作用；②因高血壓病患者血管對(duì)加壓物質(zhì)（包括血管緊張素）反應(yīng)性增高，故即使腎素活性正常甚至低于正常時(shí)，對(duì)本病患者仍可能起著加壓作用。目前認(rèn)為本系統(tǒng)在高血壓病尤其對(duì)高血壓的維持起著較重要的作用。

③鈉、鉀、鈣與高血壓臨床與實(shí)驗(yàn)材料證明，食鹽與高血壓的發(fā)生有密切關(guān)系：例如①食鹽攝入量與本病發(fā)病率呈正相關(guān)，攝取食鹽多的地區(qū)（如日本本士和我國(guó)北京地區(qū)）發(fā)病率較食鹽較少地區(qū)（如阿拉斯加的愛(ài)斯基摩人和我國(guó)廣州地區(qū)）高；而牙買加某島上居民食鹽攝入量每人＜2g/d，就無(wú)高血壓發(fā)生。②給SHR大鼠喂低鹽飲食，僅發(fā)生輕度高血壓；但給予高鹽飲食則迅速出現(xiàn)重度高血壓。③限制食鹽的攝入量或服用利尿藥增加排鈉量，對(duì)某原發(fā)性高血壓患者有較好的降壓作用。

關(guān)于食鹽引起高血壓的機(jī)制，尚不完全清楚，可能是多方面的：如①鈉潴留導(dǎo)致細(xì)胞外液增加，從而可加大心輸出量，而且血管壁的鈉水溜留可使管腔狹窄，從而使外周阻力增大。②高鹽負(fù)荷可促使下丘腦產(chǎn)生利鈉因子（natriuretic factor, NF），又稱下丘腦抑制因子（hypothalamic inhibitor factor, HI）具有所謂利鈉激素樣的特性，為一種低分子量（500）的非肽類物質(zhì)。它可抑制細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶的活性，故又稱Na+-K+-ATP酶抑制因子或鈉泵抑制因子。NF也可被看成是一種內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)。這樣，NF一方面可降低腎小管上皮細(xì)胞對(duì)鈉的重吸收，引起利鈉效應(yīng)；另方面使血管平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)的鈉潴留起來(lái)，進(jìn)而加強(qiáng)Na+-Ca2+交換，致使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，血管收縮（圖12－6）。③增高中樞和外周交感神經(jīng)的活性；④高食鹽可使擴(kuò)血管物質(zhì)如激肽、前列腺素的產(chǎn)生釋放減少，使縮血管物質(zhì)如血管緊張素產(chǎn)生增多并加強(qiáng)其與相應(yīng)受體的親和力。但高食鹽引起高血壓是有條件的。高食鹽能否引起高血壓，關(guān)鍵在于腎臟能否將攝入過(guò)多的鈉排出。絕大多數(shù)人的腎臟通過(guò)排鈉利尿機(jī)制（食鹽過(guò)多，血Na+濃度增高，腎血容量增加，可通過(guò)①腎素分泌和醛固酮產(chǎn)生減少，和②腎內(nèi)血壓增高等機(jī)制加強(qiáng)對(duì)鈉的排泄），可把過(guò)多的鈉排出；但當(dāng)腎排鈉功能障礙時(shí)，由于不能把過(guò)多的鈉排出，即可導(dǎo)致鈉潴留而出現(xiàn)高血壓。腎排鈉功能障礙多與遺傳因素有關(guān)。

流行病學(xué)調(diào)查證明，鉀的攝入量與血壓呈負(fù)相關(guān)；給高血壓患者補(bǔ)充鉀鹽可使血壓下降，并能提高限鈉飲食療法的降壓效果。鉀的降壓機(jī)制可能是：①抑制血漿腎素活性，減少血管緊張素Ⅱ受體數(shù)目和降低其與血管素Ⅱ的親和力；②抑制腎小管對(duì)鈉的重吸收，促進(jìn)鈉排出；③減弱交感神經(jīng)的敏感性。此外，高能尚能激活血管平滑肌細(xì)胞膜Na+-K+泵，防止鈉、鈣在細(xì)胞內(nèi)蓄積([Na]i、[Ca]i)。

圖12－6 高食鹽和利鈉因子引起高血壓機(jī)制示意圖

據(jù)調(diào)查，某些原發(fā)性高血壓患者飲食鈣攝入量較正常人低，其血清Ca+和腎素水平也低，對(duì)這些患者長(zhǎng)期補(bǔ)充鈣可使血壓降低，并能對(duì)抗高鹽所致的升壓效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)也證明，減少飲食中的鈣，可使自發(fā)高血壓大鼠（SHR）血壓明顯升高；相反，如增加鈣攝入量，可延緩SHR幼鼠血壓的升高，并使SHR成年鼠血壓降低。鈣的降壓機(jī)制可能是：①穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，控制膜離子通透性，使Ca+不致大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；②鈣與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，激活細(xì)胞膜鈣泵，增加鈣的外流，使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低。防止血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的積聚就可防止血管的收縮，從而防止血壓的升高。

4.遺傳因素已有充分證據(jù)說(shuō)明高血壓病與遺傳基因有關(guān)：①有家族性：雙親都有高血壓病史的子女發(fā)病率為50％，即兩個(gè)子女一個(gè)發(fā)??；雙親之一有高血壓史的子女，發(fā)病率為25％；雙親沒(méi)有高血壓病史的子女，發(fā)病率為5％。②自幼收領(lǐng)的養(yǎng)子和親生子雖然生活環(huán)境完全相同，但后者的高血壓病發(fā)病率與雙親的發(fā)病率更為接近。③對(duì)食鹽敏感和不敏感的兩種大鼠，雖然在同樣高食的飼養(yǎng)條件下，前者發(fā)生高血壓而后者則否。

遺傳基因主要決定高血壓病發(fā)生的易感性，而非高血壓的本身。由于血壓受多種因素控制，故遺傳的“易感性”也是多基因決定的。其表現(xiàn)是多方面的。例如腎臟排鈉的先天性缺陷，細(xì)胞膜的先天性功能異常和血管平滑肌對(duì)加壓物質(zhì)的敏感性高等，今分述如下：

（1）腎先天性排鈉缺陷：在同樣大量攝取食鹽的條件下，對(duì)鹽敏感鼠發(fā)生高血壓，而對(duì)鹽不敏感鼠則不發(fā)生高血壓。如把對(duì)鹽敏感鼠的兩個(gè)腎臟移植給對(duì)鹽不敏感鼠，又把對(duì)鹽不敏感鼠的兩個(gè)腎移植給對(duì)鹽敏感鼠，則對(duì)鹽不敏感鼠發(fā)生高血壓而對(duì)鹽敏感鼠不發(fā)生高血壓。這說(shuō)明對(duì)敏感鼠所以發(fā)生高血壓，是由于腎排鈉障礙，而腎排鈉障礙是由遺傳因素決定的。人類高血壓病易感者也可能存在類似的遺傳性腎排鈉缺陷。

（2）細(xì)胞膜先天性功能異常：主要表現(xiàn)在膜的鈉、鈣離子運(yùn)轉(zhuǎn)異常。細(xì)胞對(duì)鈉的運(yùn)轉(zhuǎn)有四個(gè)系統(tǒng)，即①Ca+-K+泵：為主動(dòng)的運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)；②被動(dòng)性運(yùn)轉(zhuǎn)，決定于細(xì)胞內(nèi)外K+、Na+離子梯度；③Na+－K+同向運(yùn)轉(zhuǎn)（co-transport）和④Na+－Li+逆向運(yùn)轉(zhuǎn)（counter-transpot）（圖12－7）。

圖12－7 細(xì)胞內(nèi)鈉運(yùn)轉(zhuǎn)的四個(gè)系統(tǒng)

上述的③和④兩個(gè)運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)，雖不需ATP水解供能，但需在特異的載體參與下使相應(yīng)的離子進(jìn)行跨膜的易化擴(kuò)散。這兩個(gè)系統(tǒng)都是協(xié)同運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)，即一種離子與載體結(jié)合后又可提高載體與另一種高子的親和力，進(jìn)而使兩種離子偶聯(lián)協(xié)同擴(kuò)散。除了Na+-K+泵的主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)外，Na+-K+同向運(yùn)轉(zhuǎn)也是細(xì)胞用以防止細(xì)胞內(nèi)Na+過(guò)度負(fù)荷的重要機(jī)制。Na+-Li+逆向運(yùn)轉(zhuǎn)與腎臟近曲小管對(duì)鈉、水的重吸收呈正相關(guān)，即當(dāng)Na+-Li+逆向運(yùn)轉(zhuǎn)加強(qiáng)時(shí)，近曲小管對(duì)鈉、水的重吸收也加強(qiáng)。據(jù)報(bào)道，高血壓病患者和SHR大鼠上述四種鈉運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)都有可能發(fā)生改變，主要是Na+-K+泵運(yùn)轉(zhuǎn)被抑制；同時(shí)，因膜通透性增高，故Na+被動(dòng)轉(zhuǎn)入細(xì)胞增加；此外還有Na+-Li+逆向運(yùn)轉(zhuǎn)加強(qiáng)和Na+-K+同向運(yùn)轉(zhuǎn)減弱。其結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)鈉蓄積。研究結(jié)果也證明SHR大鼠和部分原發(fā)笥高血壓患者細(xì)胞內(nèi)的鈉含量高于正常。細(xì)胞內(nèi)鈉的蓄積?？梢詫?dǎo)致：①血管壁鈉水負(fù)荷增加，管壁增厚，血管腔狹窄，從而引起外周阻力增高；②Na+-Ca2+交換加強(qiáng)，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加（可能還有其它機(jī)制），從而促使血管收縮。尤其是在管壁增厚的情況下，輕度的血管收縮就可產(chǎn)生較大的阻力。此外，由于機(jī)體的鈉水潴留，又可促使利鈉因子的分泌和釋放，通過(guò)抑制Na+-K+泵，進(jìn)一步加重鈉在細(xì)胞內(nèi)蓄積。

在雙親有高壓病史而血壓正常的子女中，約有一半有細(xì)胞膜對(duì)鈉運(yùn)轉(zhuǎn)的異常。

原發(fā)性高血壓患者細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，除繼發(fā)于細(xì)胞內(nèi)鈉升高外，還與膜對(duì)鈣的運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)異常有關(guān)，主要表現(xiàn)在：①SHR大鼠和原發(fā)性高血壓者紅細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性增加，故Ca2+內(nèi)流加強(qiáng)：②質(zhì)膜對(duì)Ca2+的結(jié)合力決定于細(xì)胞膜表面多種Ca2+結(jié)合蛋白的量及其與Ca+的親和力。SHR大鼠和原發(fā)性高血壓患者可能由于結(jié)合蛋白量減少和/或親和力降低，從而導(dǎo)致膜結(jié)合鈣減少而胞漿中的游離鈣增加；③ATP依賴性鈣泵運(yùn)轉(zhuǎn)障礙：現(xiàn)證明SHR大鼠的血管平滑肌肌膜、心肌肌漿網(wǎng)以及紅細(xì)胞等都有ATP依賴性鈣泵的運(yùn)轉(zhuǎn)障礙，從而不能把胞漿中的Ca2+分別轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外和肌漿網(wǎng)中，結(jié)果使Ca2+在胞漿中增加。血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣的增多，被認(rèn)為是原發(fā)性高血壓發(fā)生機(jī)制的最后共同途徑?，F(xiàn)認(rèn)為膜對(duì)鈉、鈣離子運(yùn)轉(zhuǎn)的障礙是遺傳因素決定的膜功能異常的表現(xiàn)，而高血壓病可能是一種細(xì)胞膜病。

此外，實(shí)驗(yàn)還證明SHR大鼠出生后血壓升高之前，其血管壁的收縮成分較正常鼠多，對(duì)加壓物質(zhì)的收縮反應(yīng)也遠(yuǎn)較正常鼠強(qiáng)。雙親有高血壓病史的血壓正常子女也存在有類似的現(xiàn)象。同時(shí)這類子女血中的利鈉因子（NF）也明顯升高，這提示血管的高反應(yīng)性和NF的升高都與遺傳有關(guān)?？傊?，高血壓病遺傳的易感性是多因素的，它在高血壓病發(fā)生中的作用是和環(huán)境因素的作用相輔相成的，也即環(huán)境因素往往是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上發(fā)揮致病作用的，而遺傳易感性又是通過(guò)對(duì)環(huán)境因素的反應(yīng)表現(xiàn)出來(lái)。例如食鹽過(guò)多之所以能引起鈉水潴留和血壓升高，常是在腎臟先天性排鈉障礙和膜對(duì)離子運(yùn)轉(zhuǎn)先天性異常的基礎(chǔ)上發(fā)生的，而患者對(duì)高血壓病的遺傳易感性又是通過(guò)食鹽過(guò)量才得以表現(xiàn)出來(lái)。