《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)》 第二節(jié)　腫瘤的染色體異常

很久以前已注意到，幾乎所有腫瘤細(xì)胞都有染色體異常，且被認(rèn)為是癌細(xì)胞的特征。自1960年在慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）患者發(fā)現(xiàn)了Ph染色體后，對(duì)腫瘤染色體異常的研究已發(fā)展為遺傳學(xué)的一個(gè)分支，即腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)。它的任務(wù)是闡明染色體畸變與腫瘤之間的關(guān)系，同時(shí)把獲得的知識(shí)用于臨床，如通過染色體檢查來協(xié)助腫瘤的診斷、鑒別、預(yù)后和指導(dǎo)治療。

一個(gè)腫瘤的瘤細(xì)胞染色體常有許多共同的異常，這可以用它們都來源于一個(gè)共同的突變細(xì)胞，即腫瘤發(fā)生單克隆學(xué)說來解釋。但是癌細(xì)胞群體又受內(nèi)外環(huán)境的影響而處于不變異之中，因此這些細(xì)胞的核型常常不完全相同，而且在同一腫瘤的發(fā)展過程中，核型也可以不演變。一些染色體畸變致死性的，而另一些畸變卻能使細(xì)胞獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，因之腫瘤細(xì)胞群體經(jīng)常處于選擇和演變之中。腫瘤細(xì)胞群通過淘汰和生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，逐漸形成占主導(dǎo)地位的細(xì)胞群體，即干系（stem line）。干系的染色體數(shù)稱為眾數(shù)（modal number）。干系以外有時(shí)還有非主導(dǎo)細(xì)胞系，稱為旁系（side line）。然而由于條件改變，旁系可以發(fā)展為干系。有的腫瘤沒有明顯的干系，有的則可以有兩個(gè)或兩個(gè)以上的干系。

1．腫瘤的染色體數(shù)目異常正常人體細(xì)胞為二倍體細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞多數(shù)為非整倍體。非整倍體有兩種情況：①染色體雖然不是46但在46上下，比46多的稱超二倍體（hyperdiploid），比46少的稱亞二倍體（hypodiploid）。瘤細(xì)胞染色體的增多或減少并不是隨機(jī)的。例如許多腫瘤比較常見到的是8、9、12和21號(hào)染色體的增多或7、22、Y染色體的減少。②染色體數(shù)成倍地增加（3倍、4倍）稱為高異倍性，但通常不是完整的倍數(shù)，故稱為高異倍性（hyperaneuploid）（圖9－5）。許多實(shí)體腫瘤染色體數(shù)或者在二倍體數(shù)上下，或在3－4倍數(shù)之間，而癌性胸腹水的染色體數(shù)變化更大。

腫瘤染色體異常的另一個(gè)特點(diǎn)是，即使在一個(gè)腫瘤中，各瘤細(xì)胞的染色體也不完全相同，甚至差別較大，但大多數(shù)腫瘤都可以見到1、2個(gè)干系，干系細(xì)胞的百分比并不固定。

圖9－5 一個(gè)癌細(xì)胞的染色體共104條，包括許多異常的染色體

2．腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常在56種人數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)3152種染色體結(jié)構(gòu)異常，包括易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。結(jié)構(gòu)異常的染色體又稱為標(biāo)記染色體（marker chromosome）。標(biāo)記染色體分為2種：一種是非特異性的，它只見于少數(shù)腫瘤細(xì)胞，對(duì)整個(gè)腫瘤來說不具有代表性；另一種是特異性的，它經(jīng)常出現(xiàn)在某一類腫瘤，對(duì)該腫瘤具有代表性。特異標(biāo)記染色體的存在支持腫瘤起源于一個(gè)突變細(xì)胞的設(shè)想，現(xiàn)將最重要的特異標(biāo)記染色體介紹如下：

（1）Ph染色體（費(fèi)城1號(hào)染色體）：Nowell及Hungerford于1960年發(fā)現(xiàn)慢性粒細(xì)胞性白血病（CML）血中有一個(gè)小于G組的染色體，由于首先在美國(guó)費(fèi)城（Philadelphia）發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體。最初認(rèn)為是22號(hào)染色體的長(zhǎng)臂缺失所致，后經(jīng)顯帶證明是9號(hào)和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂易位的結(jié)果。易位使9號(hào)染色體長(zhǎng)臂（9q34）上的原癌基因abl和22號(hào)染色體(22q11)上的bcr(break point cluster region)基因重新組合成融合基因。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，這是慢性粒細(xì)胞性白血病的發(fā)病原因。Ph的重要臨床意義在于：大約95％的慢性粒細(xì)胞性白血病病例都是Ph陽性，因此它可以作為診斷的依據(jù)，也可以用以區(qū)別臨床上相似，但Ph為陰性的其它血液病（如骨髓纖維化等）。有時(shí)Ph先于臨床癥狀出現(xiàn)，故又可用于早期診斷。此外，已知Ph陰性的慢性粒細(xì)胞性白血病患者對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳。

（2）14q+染色體：在90％的Burkitt淋巴瘤（非洲兒童惡性淋巴瘤）病例中可以見到一個(gè)長(zhǎng)臂增長(zhǎng)的14號(hào)染色體(14q+)。這是一條8號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端的一段(8q24)易位到了14號(hào)長(zhǎng)臂末端(14q32)，形成了8q-和14q+兩個(gè)異常染色體（圖9－7）。

圖9－6 Ph染色體示 9；22易位（9q34;22q11）;→fi 22q-;▲示9+(晏炬提供)

圖9－7 Burkitt淋巴瘤的14g+染色體8q24;14q32易位

除了上述兩個(gè)高度特異性標(biāo)記染色體外，其它尚有：腦膜瘤時(shí)的22號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失（22q-）或整個(gè)22丟失（－22）；少數(shù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者的13號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失（13q-等（表9－1）。另有一些標(biāo)記染色體和染色體結(jié)構(gòu)異常不是某一腫瘤所特有，例如巨大亞中著絲粒染色體、巨大近端著絲粒染色體、雙微體、染色體粉碎等。

表9－1一些腫瘤常見的染色體異常

病名染色體異常慢性粒細(xì)胞白血病
Burkitt淋巴瘤
急性非淋巴細(xì)胞白血病
慢性淋巴細(xì)胞白血病
急性淋巴細(xì)胞白血病
惡性淋巴瘤
小細(xì)胞肺癌
卵巢乳頭狀腺癌
神經(jīng)母細(xì)胞瘤
腦膜瘤
Wilms瘤
睪丸癌
畸胎瘤Ph,即t(9;22)
t(8;14),t(2;8),t(8;22)
+8;7q,5q或-5
t(8;21),t(15;17),t(9;22)
t(11;14),+12
t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)
t(8;14),t(4;11),+21
t(4;11),+12
14q+,+12
del(3)(p14-23)
t(6;14)
del或t(1;?)(p 32-36;?)
13q
-22,22q
11p
1(12p)
1(12p)

3．脆性部位在人類染色體上還有一些易發(fā)生斷裂的部位，稱為可遺傳的脆性部位（fragile sites）。其中一些與瘤細(xì)胞染色體異常的斷裂點(diǎn)一致或相鄰，另一些與已知癌基因的部位一致或相鄰，它們與腫瘤的關(guān)系尚待闡明。

盡管人們很早就認(rèn)識(shí)到染色體異常在腫瘤發(fā)生中可能起重要的作用，但只是在癌基因和腫瘤抑制基因發(fā)現(xiàn)后，其作用機(jī)制才逐漸明確。