《細(xì)胞和分子免疫學(xué)》 （一）IL-1

1.神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中IL-1的合成　在星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元及膠質(zhì)瘤細(xì)胞中均可檢測(cè)到IL-1β及其mRNA的存在。垂體前葉TSH細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞中分別含有IL-1β及IL-1α的mRNA。IL-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)受發(fā)育、損傷、去神經(jīng)傳入等因素的影響。因此，有人認(rèn)為IL-1可能作為神經(jīng)遞質(zhì)而介電動(dòng)神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間、膠質(zhì)細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞或免疫細(xì)胞間的信息傳遞過(guò)程。

2.IL-1受體（IL-1R）在神經(jīng)及內(nèi)分泌細(xì)胞中的分布　海馬列的顆粒細(xì)胞和錐體細(xì)胞層、脈絡(luò)膜叢、嗅球、皮層及小腦神經(jīng)元均有高密度的IL-1R分布，而下丘腦外密度較低，IL-1r mRNA的表達(dá)也見(jiàn)于海馬神經(jīng)元、腦橋和脊髓的中縫核系統(tǒng)及齒狀回的顆粒細(xì)胞。但嗅球、大腦皮層及下丘腦未見(jiàn)IL-1r mRNA的表達(dá)，因此有人認(rèn)為IL-1R主要由含5-HT的中縫核神經(jīng)元合成，經(jīng)中縫核的投射纖維借軸漿運(yùn)輸至上述腦區(qū)。交感神經(jīng)節(jié)也有IL-1r mRNA的表達(dá)。垂體前葉細(xì)胞及AtT20小鼠垂體瘤細(xì)胞有IL-1R的分布，同樣，睪丸的Leydig細(xì)胞及附睪細(xì)胞亦存在IL-1R。新近發(fā)現(xiàn)在卵泡破裂前，IL-1r mRNA以高水平表達(dá)于卵巢的初級(jí)及次級(jí)卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞中。胰島及β細(xì)胞也為IL-1R免疫陽(yáng)性。尚未發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)及甲狀腺細(xì)胞有IL-1R的表達(dá)。

3.IL-1對(duì)神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

（1）神經(jīng)系統(tǒng)：IL-1對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響是多方面的，僅舉例于下。

①I(mǎi)L-1在許多中樞部位如征髓、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、腦干及外側(cè)下丘腦引起發(fā)熱反應(yīng)，此作用極為明顯，表現(xiàn)為短暫而迅速發(fā)作的雙峰熱。由于IL-1生效需一潛伏期，且抑制前列腺素合成的藥物亦阻止IL-1的作用，故IL-1的發(fā)熱效應(yīng)可能由類花生酸產(chǎn)物及β-END所介導(dǎo)。

②IL-1促進(jìn)家兔、大鼠和貓非快動(dòng)眼睡眠（non-rapideye movement sleep,NREMS）,但不影響快動(dòng)眼睡眠相（rapid eye movement sleep,REmS）。當(dāng)人處于NREMS時(shí)，血漿IL-1達(dá)高峰。貓CSF中IL-1水平也與睡眠時(shí)相相關(guān)。IL-1β分子中208-240肽段對(duì)家兔有致熱及催眠作用，但此肽段不能影響胸腺細(xì)胞的增殖，提示IL-1可能以活性代謝片段形式調(diào)節(jié)睡眠。藍(lán)斑內(nèi)注射IL-1促睡眠作用6倍于IL-2及IL-3的效應(yīng)。

③中樞注入IL-1可抑制攝食行為，抑制胃排空和胃酸及胃蛋白的分泌，并具有較廣泛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

④IL-1具有較強(qiáng)的促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖效應(yīng)，并促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞合成TGF-β1、M-CSF、IL-6、IL-8、MCAF和PGE2，增加腦啡肽原mRNA的表達(dá)，降低膠質(zhì)細(xì)胞SP受體的表達(dá)。

⑤IL-1能誘發(fā)視上核神經(jīng)元放電，此效應(yīng)涉及PG的合成及GABA能抑制性中間神經(jīng)元。但也有報(bào)道IL-1β減弱下丘腦內(nèi)葡萄糖敏感神經(jīng)元的電話動(dòng)，并引起大鼠海馬列錐體細(xì)胞元的突觸抑制，垕得可能與SS在IL-1β作用下分泌增加有關(guān)。IL-1的電生理效應(yīng)似可引發(fā)VAP及OT的釋放。

⑥IL-1增加GABA受體功能，可促進(jìn)Cl-的運(yùn)轉(zhuǎn)，增加通透性。IL-1作用于神經(jīng)元，誘發(fā)外向慢電流，伴有鈉電導(dǎo)導(dǎo)下降。IL-1的電生理效應(yīng)似可引發(fā)AVP及OT的釋放。

⑦IL-1對(duì)各種中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成及代謝有明顯的影響，如降低下丘腦內(nèi)NE的含量，提高其代謝產(chǎn)物MHPG的濃度，增加5-HT的代謝產(chǎn)物5-HIAA（5羥吲哚乙酸）在腦脊液及海馬中的含量。

⑧IL-1可激活CRH神經(jīng)元，促進(jìn)CRH基因的表達(dá)，此作用系由PG介導(dǎo)的。IL-1還抑制下丘腦分泌LHRH，并影響GHRH和TRH等的分泌。

⑨腦室內(nèi)給予IL-1或人為促進(jìn)腦內(nèi)IL-1的合成可引起明顯的外周免疫抑制效應(yīng)，如NK活性降低、淋巴細(xì)胞對(duì)絲裂原刺激反應(yīng)降低、IL-2分泌減少等。此效應(yīng)系由CRH及交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的，由此亦形成神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)環(huán)路。

⑩在外周神經(jīng)系統(tǒng)，IL-1增加交感神經(jīng)節(jié)中SP的合成，促進(jìn)雪旺氏細(xì)胞的增殖及LIF的mRNA表達(dá)。IL-1還提高膽堿乙?；福╟holine acetyltransferase,ChAT）的活性而促進(jìn)ACh的合成，誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nervegrowth factor,NGF）mRNA的生成。

（2）內(nèi)分泌系統(tǒng)：IL-1對(duì)垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)、性腺、甲狀腺以及胰島等內(nèi)分泌系統(tǒng)有廣泛的影響。

①I(mǎi)L-1對(duì)垂體前葉激素的作用研究較多，但尚存爭(zhēng)議。在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-1或并用IL-6均能提高血漿中ACTH濃度，與IL-6及TNF-α協(xié)同增加ACTH對(duì)LPS的反應(yīng)。有報(bào)道提示IL-1β經(jīng)兒茶酚胺的介導(dǎo)在正中隆起水平調(diào)節(jié)ACTH的分泌。長(zhǎng)期緩慢給予IL-1β也觀察到ACTH及皮質(zhì)激素的升高。去勢(shì)雄性大鼠注入IL-1后，其LH分泌降低。離體實(shí)驗(yàn)中，在小鼠腺垂體瘤細(xì)胞系A(chǔ)tT20、大鼠垂體前葉及Cushing病患者手術(shù)切除的重體前葉培養(yǎng)細(xì)胞，IL-1均能促進(jìn)ACTH的分泌，此作用可能由IL-1Rt I介導(dǎo)的，并能涉及如下方面：如促進(jìn)POMC的基因表達(dá)，提高ACTH細(xì)胞對(duì)CRH的敏感性，維持細(xì)胞對(duì)擬腎上腺素能藥物刺激的反應(yīng)性，減弱受體脫敏現(xiàn)象。IL-1還可刺激GH、TSH及LH的分泌，而抑制FSH的釋放。IL-1對(duì)PRL分泌的影響報(bào)道不一。IL-1通過(guò)類花生四烯酸產(chǎn)物的介導(dǎo)而刺激IL-6的分泌。IL-1對(duì)β-END分泌的刺激作用可能是PKC介導(dǎo)的，但也有報(bào)道認(rèn)為此效應(yīng)主要與fos及jun的表達(dá)升高有關(guān)而不涉及PKC。

②在腎上腺皮質(zhì)，IL-1α及IL-1β以時(shí)間和劑量依賴形式，通過(guò)PGE等的介導(dǎo)而促進(jìn)皮質(zhì)醇的釋放。也可由腎上腺皮質(zhì)內(nèi)部的CRH及ACTH系統(tǒng)介導(dǎo)而促進(jìn)去垂體大鼠皮質(zhì)酮的生成。IL-1α或TNF-α要調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞合成ENK、VIP、NT及SP等神經(jīng)肽。

③IL-1在睪丸可明顯抑制Leydig細(xì)胞合成睪酮，因IL-1可阻抑17-α羥化酶-C17-20側(cè)鏈裂解酶（P450C17）的表達(dá)，而后者為睪酮合成的關(guān)鍵酶。IL-1也具有抑制卵巢鞘膜間質(zhì)細(xì)胞合成類固醇激素的效應(yīng)，并影響生殖細(xì)胞的成熟和發(fā)育。由于在關(guān)膜囊內(nèi)發(fā)現(xiàn)IL-1，且其水平在妊娠晚期明顯升高，故有人認(rèn)為IL-1可參與分娩的發(fā)動(dòng)。

④在甲狀腺，IL-1抑制甲狀腺激素的分泌，也促進(jìn)FRTL-5甲狀腺細(xì)胞株表達(dá)c-myc，刺激甲狀腺細(xì)胞的增生。

⑤IL-1β能降低血漿中胰島素水平，抑制胰島細(xì)胞釋放胰島素。