抗巨細(xì)胞病毒藥西多福韋

巨細(xì)胞病毒（CMV）是嚴(yán)重危害人體健康的病原體，所有年齡段的人群都可感染，尤其是新生兒、器官移植者和免疫功能缺陷者。西多福韋（Cidofovir）是開(kāi)環(huán)核苷酸類似物，能抑制病毒DNA聚合酶，對(duì)人CMV有強(qiáng)的抑制作用，對(duì)單純皰疹病毒（HSV）、帶狀皰疹病毒（VZV）、人類乳頭瘤病毒（HPV）等也有很強(qiáng)的活性。

藥理作用

本品被細(xì)胞吸收后，在細(xì)胞胸苷激酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性代謝物單磷酸酯、二磷酸酯和與磷酸膽堿的加成物。西多福韋二磷酸酯通過(guò)抑制CMV的DNA聚合酶，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制脫氧胞嘧啶核苷－5＇－三磷酸酯整合入病毒的DNA，減緩DNA的合成，并使病毒DNA失去穩(wěn)定性，從而抑制病毒的復(fù)制。

藥代動(dòng)力學(xué)

在猴腎細(xì)胞中，本品的活性代謝物西多福韋二磷酸酯的代謝呈雙相性，第一和第二相的消除半衰期分別為24和65小時(shí)；另一種代謝物西多福韋單磷酸酯與膽堿的加成物半衰期約為87小時(shí)，并可作為西多福韋二磷酸酯的貯存物起作用。

給伴有無(wú)癥狀的CMV感染的HIV陽(yáng)性男性患者靜注本品3或10毫克/千克，一周1次，AUC分別為9.2和24.4毫克/小時(shí)/升，終末半衰期分別為4.2和5.9小時(shí)，兩種劑量的平均血清總清除率每小時(shí)約為150毫升/千克。3和10毫克/千克劑量組分別在24及48小時(shí)后不能從血漿中測(cè)到藥物濃度，但其細(xì)胞內(nèi)活性代謝物的半衰期均超過(guò)48小時(shí)。HIV陽(yáng)性者分別靜注1.0、3.0、5.0、7.5和10毫克/千克的西多福韋，其血藥濃度呈雙指數(shù)下降，總清除半衰期為2.6小時(shí)。給藥24小時(shí)內(nèi)，劑量的90％以原藥形式從尿中排泄。多次給予3.0或10毫克/千克劑量，并不改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性。穩(wěn)態(tài)的分布容積為500毫升/千克，表明藥物分布于全身體液。HIV患者口服1.0、3.0或10.0毫克/千克本品，其口服生物利用度小于5.3％；皮下注射1.0或3.0毫克/千克西多福韋的生物利用度可達(dá)98％，但在注射部位出現(xiàn)皮下小結(jié)和疼痛。

臨床研究

100例CD4＋平均計(jì)數(shù)為6/納升的AIDS患者和已復(fù)發(fā)或不能耐受更昔洛韋和膦甲酸治療的CMV視網(wǎng)膜炎患者，靜注兩種劑量本品進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?；颊咭恢?次注射5毫克/千克，共兩周，其后隔一周注射5毫克/千克（高劑量組）或3毫克/千克（低劑量組），并同時(shí)注射丙磺舒4克及兩升生理鹽水。通過(guò)視網(wǎng)膜照相進(jìn)行評(píng)估，兩組均能延緩出現(xiàn)新的病損或不使已有的病損加重，而高劑量延緩病情發(fā)展的平均時(shí)間較低劑量組有顯著性差異。

另一組試驗(yàn)，48例AIDS患者和未經(jīng)治療的CMV視網(wǎng)膜炎患者隨機(jī)分為立即治療組和延遲治療組。立即治療組CD4＋平均計(jì)數(shù)為6/納升，一周1次靜注5毫克/千克，共兩周，其后隔一周注射5毫克/千克；延遲治療組CD4＋平均計(jì)數(shù)為9/納升，一旦發(fā)展為CMV視網(wǎng)膜炎立即用西多福韋治療，兩個(gè)治療組均同時(shí)注射丙磺舒4克和1升生理鹽水。結(jié)果為，立即治療組發(fā)展為CMV視網(wǎng)膜炎的平均時(shí)間為120天，延遲治療組為22天（P＜0.001）。延遲治療組在平均時(shí)間為19天后開(kāi)始出現(xiàn)CMV視網(wǎng)膜炎癥狀的16位患者，經(jīng)西多福韋治療后發(fā)展為CMV視網(wǎng)膜炎的平均時(shí)間為169天（P＝0.002）。

不良反應(yīng)

患者對(duì)本品產(chǎn)生不良反應(yīng)包括蛋白尿、血清肌酸酐升高、中性白細(xì)胞減少、發(fā)熱和酸中毒。