遺傳藥理學(xué)在臨床用藥中的作用

遺傳藥理學(xué)是研究臨床藥物治療中個(gè)體反應(yīng)差異的遺傳學(xué)因素的新興學(xué)科，遺傳多態(tài)性可引起不同個(gè)體在服用藥物時(shí)的藥理學(xué)及毒理學(xué)的不同效果，從而引起藥物治療效果的差異。對(duì)遺傳藥理學(xué)的深入研究將有助于我們根據(jù)患者的遺傳特性來調(diào)整藥物的使用方法，以達(dá)到減少藥物不良反應(yīng)及確保藥物治療作用的目的。

選擇藥物

對(duì)于存在遺傳差異的不同人群，相同的治療藥物，特別是那些藥效差異與基因改變有關(guān)的藥物可能產(chǎn)生不同的，甚至是完全相反的作用，因此根據(jù)遺傳藥理學(xué)的檢測(cè)結(jié)果可以幫助臨床選擇合適的藥物，指導(dǎo)臨床藥物治療方案的設(shè)計(jì)。

目前，我們已經(jīng)知道了許多藥效、毒性與基因多態(tài)性有關(guān)的藥物，其中某些基因型檢測(cè)已開始用于臨床。例如癌癥的化療，由于絕大多數(shù)化療藥物都有強(qiáng)烈的毒副作用，應(yīng)用遺傳藥理學(xué)信息可明顯提高化療的安全性。目前，主要集中于癌癥化療藥物的代謝酶與化療藥物耐藥相關(guān)基因的多態(tài)性研究。在用硫鳥嘌呤為癌癥患者進(jìn)行化療時(shí)，由于紅細(xì)胞中轉(zhuǎn)甲基酶活性降低，使藥物不能鈍化降低其毒性，一些患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的由于血藥濃度的急劇升高而發(fā)生的毒性反應(yīng)，甚至有死亡病例。而通過基因型檢測(cè)可以篩選出弱代謝人群，為他們選擇其他的藥物進(jìn)行治療或調(diào)整治療劑量，從而降低了嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率。從瘤體等部位中分離出的有關(guān)耐藥基因的多態(tài)性數(shù)據(jù)可以用來選擇高敏感性藥物，提高化療效果，如長(zhǎng)春堿、紫杉醇等。治療前通過遺傳基因篩選可以確定某種治療方式的有效人群，如群司珠單抗（trastuzumab）這種藥物是一種治療晚期乳腺癌的單克隆抗體，只有對(duì)于腫瘤細(xì)胞HER2基因高表達(dá)的患者使用才可達(dá)到較理想的治療效果，因此患者在接受該種治療前要先進(jìn)行標(biāo)識(shí)物實(shí)驗(yàn)。隨著該領(lǐng)域的研究發(fā)展，遺傳藥理學(xué)有效標(biāo)示物在臨床治療中的使用增加了治療的有效率，減少了無效人群對(duì)藥物的使用。基因型的分類信息有助于我們解釋在腫瘤化療中出現(xiàn)的各種毒副作用及治療效果的差異，在國(guó)外癌癥化療中，遺傳學(xué)檢測(cè)數(shù)據(jù)已成為主要的治療依據(jù)，協(xié)助臨床醫(yī)生確定治療方案。

調(diào)整藥物治療劑量

借助遺傳藥理學(xué)的研究結(jié)論，可以幫助臨床了解如何通過調(diào)整藥物劑量來降低那些具有不可預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)發(fā)生率的藥物毒性，從而降低臨床不良反應(yīng)的發(fā)生，提高療效。

依據(jù)以遺傳多態(tài)性為基礎(chǔ)的代謝差異將為患者提供更加合理的治療建議和參考信息，推動(dòng)藥物治療的安全和有效。奧美拉唑就是最好的例證，它作為H+-K+-ATP酶抑制劑，作用于胃壁分泌細(xì)胞，用于治療消化道潰瘍及消化道返流，其單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究中藥時(shí)曲線下面積亞洲人比白種人增加近40%，這種差異是由藥物的不同代謝率引起的。奧美拉唑是細(xì)胞色素酶P450CYP2C19的作用底物，近20%的亞洲人為P450CYP2C19的突變純合子形式導(dǎo)致弱代謝型，因此對(duì)于亞洲患者中的弱代謝型及肝功受損的患者，應(yīng)調(diào)低劑量進(jìn)行治療。這例遺傳藥理學(xué)理論的應(yīng)用實(shí)例說明其有助于降低臨床藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，減少由于治療失敗而引起的經(jīng)濟(jì)損失。在一定程度上，處方藥主要是由于其不良反應(yīng)的高發(fā)生率，而根據(jù)遺傳藥理學(xué)可以為臨床藥物治療提供一種不良反應(yīng)少而又治療效果高的治療方法。

尋找致病因素預(yù)防惡性疾病的發(fā)生

有關(guān)遺傳藥理學(xué)的研究結(jié)果與人體某些健康因素也有著密切的關(guān)系?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞色素P450酶系多態(tài)性影響個(gè)體對(duì)環(huán)境中毒素的鈍化，從而造成個(gè)體間對(duì)環(huán)境毒素致病敏感性的差異。最近，美國(guó)國(guó)家環(huán)境健康科學(xué)研究院公布：為了研究環(huán)境因素對(duì)人體健康影響的個(gè)體間差異，建立了環(huán)境基因組計(jì)劃，并且將從藥物作用遺傳多態(tài)性的相關(guān)基因開始著手研究。此項(xiàng)研究將有助于臨床醫(yī)生判斷疾病發(fā)生的原因，并對(duì)高危人群采取相應(yīng)的預(yù)防措施，減少惡性疾?。ㄈ绨┌Y等）的發(fā)生。