發(fā)展載藥靜脈乳解決靜脈給藥難題

近年來，靜脈脂肪乳作為靜脈用脂溶性藥物的載體越來越受到關(guān)注。日前在山東省煙臺市召開的世界中醫(yī)藥聯(lián)合會中藥與天然藥物新型制劑國際研討會上，來自四川大學(xué)華西藥學(xué)院的侯世祥教授指出，隨著注射用原料、制備工藝、釋藥機(jī)制、體內(nèi)動力學(xué)和藥效學(xué)等研究的逐漸深入，目前靜脈脂肪乳粒徑、滅菌、穩(wěn)定性三大問題已基本得到解決，從而為其工業(yè)化生產(chǎn)和臨床應(yīng)用創(chuàng)造了良好條件。

據(jù)了解，目前臨床上使用的難溶性藥物注射劑多采用增溶、潛溶、助溶、成鹽等增加藥物溶解度的方法，但受到諸多限制。如高濃度潛溶劑會導(dǎo)致局部注射疼痛，而用其他靜脈注射液稀釋有產(chǎn)生藥物沉淀的可能；注射速度過快，藥物會在血管中沉淀。例如地西泮注射劑中的溶劑為丙二醇/乙醇(40％誜10％)，沉淀問題嚴(yán)重，臨床上常引起血栓性靜脈炎。因此，尋找安全而又能充分發(fā)揮注射用難溶性藥物藥效的載體十分必要，而靜脈脂肪乳以其優(yōu)良的性能成為極具發(fā)展前景的注射用載體。

為制備工藝支招

據(jù)侯世祥教授介紹，靜脈脂肪乳是將注射用大豆油經(jīng)注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的滅菌水包油乳狀液體。作為腸外營養(yǎng)(PN)的主要組成物質(zhì)之一,其已有近40年的應(yīng)用歷史。代表性的靜脈脂肪乳注射液的處方有瑞典KabiVitrum公司生產(chǎn)的Intralipid的處方，即精制大豆油100克，精制蛋黃卵磷脂12克，藥用甘油22.5克，加注射用水至1000毫升。

據(jù)了解，脂肪乳注射液目前均用二步高壓乳勻機(jī)制備。在制備過程中，首先將油水相混合制備乳劑的液體或先制成乳滴較大的初乳，再在高壓乳勻機(jī)的高壓泵作用下使其強(qiáng)行高速通過勻化閥的狹縫，從而被高速剪切力勻化。影響乳粒大小的工藝條件主要是初乳的制備方法、高壓勻化的壓力及次數(shù)、高壓勻化時乳液的溫度等。

侯世祥教授對此強(qiáng)調(diào)，在制備中，如藥物或其他成分易于氧化，則制備的各步都應(yīng)在氮氣下進(jìn)行。滅菌時最好采用旋轉(zhuǎn)式滅菌柜進(jìn)行高壓滅菌，以避免乳劑受熱不均勻而造成乳粒破裂。若藥物脂溶性強(qiáng)，如蒿甲醚、異丙酚、醋酸地塞米松靜注乳劑等，制備時應(yīng)將藥物溶解在油相中；若藥物水溶性強(qiáng)，可將藥物溶于水相。

葫蘆素具有較強(qiáng)的疏水性，目前只有片劑用于臨床。記者了解到，侯世祥教授等采用高壓乳勻法制備了葫蘆素靜注乳劑。即將葫蘆素溶于大豆油中作為油相；將大豆磷脂與甘油的水溶液在通氮氣下攪拌，作為水相；將油相加入70℃保溫的水相中，繼續(xù)攪拌，形成初乳；將初乳在15000Psi的乳勻壓力下，于高壓乳勻機(jī)中乳勻3次；將收集的乳液在氮氣流保護(hù)下冷卻至室溫，用NaOH調(diào)節(jié)pH值后分裝、熔封、滅菌，即得。所得乳劑粒徑適宜，粒度均勻，性質(zhì)穩(wěn)定，適合靜脈注射。

解析質(zhì)量控制關(guān)鍵

載藥靜脈脂肪乳的粒徑大小及分布不僅影響使用的安全性，而且影響藥物在體內(nèi)的分布。《中國藥典》2005年版規(guī)定，靜脈乳分散球粒大小絕大多數(shù)（90％）應(yīng)在1微米以下，不得有＞5微米的球粒。粒徑測定方法，美國藥典（USP）2000版規(guī)定，可采用光子相關(guān)光譜法（PCS）、電子感應(yīng)區(qū)帶法（ESZ）、光遮蔽法（LO）及光衍射法（LD）中的任何一種來測定，只要所選方法準(zhǔn)確度、重復(fù)性、耐用性符合要求。

據(jù)了解，侯世祥教授曾采用馬爾文激光衍射粒徑分析儀測定葫蘆素靜注脂肪乳的粒徑，并采用體積比粒徑來評價，因為其較數(shù)量比粒徑更能準(zhǔn)確地反映出最大粒徑，更能真實地反映粒徑分布。此外，測定乳滴粒徑的方法還有顯微鏡法、透射電鏡(TEM)法、掃描電鏡（SEM）法、TEM冷凍破碎法、Coulter計數(shù)儀法、細(xì)胞計數(shù)儀法、光子相關(guān)光度法、激光測定法。

據(jù)侯世祥教授介紹，粒子表面荷同性電荷，不易聚集，從而使體系趨于穩(wěn)定，即乳劑如有絕對值較高的zeta電勢則較穩(wěn)定。zeta電勢來源于組成乳滴膜的物質(zhì)的離解，如磷脂的離解使乳滴帶負(fù)電。一般卵磷脂中含的某些磷脂的電離明顯地受介質(zhì)pH值的影響，因此，介質(zhì)的pH值會影響zeta電勢。如國內(nèi)研究人員韓繼洪等制得替加氟（呋喃氟尿嘧啶）脂肪乳，測得乳滴帶負(fù)電荷，且zeta電勢絕對值隨乳劑濃度增大而升高，至乳劑達(dá)20克/升后，不再改變（-34.3毫伏）。

侯世祥介紹，將空白乳劑在流通蒸汽（121℃）中滅菌15分鐘后，乳劑酸值由0.247增至0.348，pH值由8.0降至7.2，表明滅菌后有游離脂肪酸形成，這可能是滅菌時加速了油相及乳化劑蛋黃磷脂的水解；若在滅菌前將載藥靜脈乳pH值調(diào)至7~9，不僅可提高其zeta電勢，增加熱穩(wěn)定性，而且可減少甘油三酯及磷脂的水解，使滅菌后pH值在6~8的生理適應(yīng)范圍內(nèi)。

注射乳劑黏度（黏滯系數(shù)η）關(guān)系到制劑的通針性、穩(wěn)定性等。黏度太小，粒子易聚沉，體系趨于不穩(wěn)定；黏度太大，則通針性不好，注射時不方便。國內(nèi)研究人員在26℃±1℃的條件下測定了用三種不同批號乳化劑所制備的異丙酚靜注乳劑的流變曲線及黏滯系數(shù)，證明異丙酚靜注乳劑是牛頓流體，黏度適宜，注射時通針性較好。

侯世祥教授還強(qiáng)調(diào)，載藥靜脈乳必須是等滲的，即與血漿滲透壓(相當(dāng)于0.9％的NaCl溶液的滲透壓)相等，否則會產(chǎn)生溶血或紅細(xì)胞萎縮現(xiàn)象。除載帶藥物的含量應(yīng)符合要求外,游離脂肪酸、甘油、磷脂、甘油三酯等的含量也應(yīng)符合要求。