HER2陽(yáng)性乳腺癌治療的基本原則和新策略

人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)是重要的乳腺癌預(yù)后判斷因子,HER2陽(yáng)性(過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增)的乳腺癌,其臨床特點(diǎn)和生物學(xué)行為有特殊表現(xiàn),治療模式也與其他類型的乳腺癌有很大的區(qū)別。曲妥珠單抗(赫賽汀,Herceptin)做為抗HER2分子靶向治療藥物的代表,是目前多項(xiàng)治療指南推薦的HER2陽(yáng)性乳腺癌的基本治療組成。

HER2陽(yáng)性的定義及檢測(cè)基本原則

準(zhǔn)確判斷HER2狀態(tài),應(yīng)該在有很好技術(shù)資質(zhì)的病理實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行,為了達(dá)到HER2檢測(cè)方法以及結(jié)果判定的統(tǒng)一和準(zhǔn)確,美國(guó)病理學(xué)會(huì)和《中華病理學(xué)雜志》已發(fā)表了HER2檢測(cè)指南:①HER2陽(yáng)性定義為免疫組化(IHC)結(jié)果為3+或熒光原位雜交(FISH)陽(yáng)性或顯色原位雜交(CISH)陽(yáng)性。文獻(xiàn)報(bào)道,3種檢測(cè)方法在IHC3+乳腺癌中的符合率高達(dá)98%。②HER2臨界值為IHC2+、FISH檢測(cè)HER2基因/染色體比值平均為1.8~2.2、CISH 檢測(cè)HER2基因拷貝數(shù)為4~6倍時(shí),應(yīng)補(bǔ)充進(jìn)行其他準(zhǔn)確度保持95%一致的檢測(cè)。③HER2陰性為IHC0~1+,病理分型為導(dǎo)管癌、分級(jí)高、雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)低表達(dá)或陰性、臨床病程進(jìn)展快,或IHC3+,但非導(dǎo)管癌、分級(jí)低、ER/PR陽(yáng)性,可對(duì)其余細(xì)胞進(jìn)行再次檢測(cè),或重新進(jìn)行IHC、CISH或FISH檢測(cè)以最終判斷HER2表達(dá)情況。

HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的赫賽汀治療原則

赫賽汀的合理使用時(shí)機(jī)

盡管多次化療失敗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者,接受赫賽汀治療有一定療效,但將赫賽汀二、三線單藥治療結(jié)果與赫賽汀一線單藥及聯(lián)合紫杉醇治療效果比較,結(jié)果顯示,一線給予赫賽汀可使患者更多獲益,也就是說(shuō)早用早獲益。1級(jí)證據(jù)顯示,赫賽汀聯(lián)合化療一線治療可為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供最大生存獲益。

最佳聯(lián)合治療策略

在以往發(fā)表的110多項(xiàng)赫賽汀聯(lián)合用藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究中,能與之搭配的藥物幾乎覆蓋所有可利用的化療藥物(如紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱和吉西他濱)和內(nèi)分泌藥物(如阿那曲唑)。試驗(yàn)結(jié)果客觀緩解率為50%~91%,中位緩解期為7.3~14個(gè)月,中位進(jìn)展時(shí)間為4.4~17個(gè)月,中位生存時(shí)間介于16.3~32.2個(gè)月。

綜合目前研究結(jié)果,赫賽汀聯(lián)合紫杉醇或多西他賽,可以做為蒽環(huán)類化療失敗的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選化療方案。紫杉類化療失敗的HER2轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選方案可以是赫賽汀聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱,可根據(jù)患者計(jì)劃接受化療藥物的情況,選擇與赫賽汀聯(lián)合的化療方案。

赫賽汀與內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用

赫賽汀聯(lián)合阿那曲唑與單用阿那曲唑治療HER2陽(yáng)性與ER/PR陽(yáng)性晚期乳癌比較的國(guó)際多中心Ⅲ期隨機(jī)研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組的無(wú)進(jìn)展生存期、臨床獲益率和至疾病進(jìn)展時(shí)間均顯著優(yōu)于阿那曲唑單藥組(P值分別為0.0016、0.026和0.0007),所以赫賽汀聯(lián)合芳香化酶抑制劑可用于治療HER2與激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

HER2陽(yáng)性乳腺癌的赫賽汀輔助治療原則

4項(xiàng)包括1.3萬(wàn)例患者的赫賽汀術(shù)后輔助治療臨床研究結(jié)果顯示,HER2陽(yáng)性的患者,用赫賽汀進(jìn)行術(shù)后輔助治療復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低約50%,死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約30%。所以,2006年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)和中國(guó)版cNCCN指南均強(qiáng)調(diào)了HER2狀態(tài)在輔助治療選擇上的重要作用,并推薦赫賽汀為HER2陽(yáng)性患者的術(shù)后輔助治療。

赫賽汀輔助治療顯著提高無(wú)病生存率(DFS):HERA研究中所有HER2陽(yáng)性患者術(shù)后完成至少4個(gè)周期化療后,被隨機(jī)分為赫賽汀1年治療組、2年治療組和觀察組。2007年Lancet發(fā)表的HERA研究中位隨訪2年的結(jié)果顯示:赫賽汀1年治療組患者DFS較觀察組絕對(duì)值升高6.3%,OS絕對(duì)提高2.7%,1年赫賽汀治療降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)34%。

北美的NSABP B-31和NCCTG N-9831研究,比較了可手術(shù)乳腺癌患者術(shù)后4個(gè)周期AC(多柔比星+環(huán)磷酰胺)后再用4個(gè)周期紫杉醇,加或不加赫賽汀治療52周的療效。2005年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報(bào)道了這兩項(xiàng)研究結(jié)果。結(jié)果顯示,赫賽汀治療組與不用赫賽汀組比較,3年DFS絕對(duì)值升高12%,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低52%,死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33%(圖1)。BCIRG-006研究結(jié)果則證明,赫賽汀在早期乳腺癌輔助治療中與非蒽環(huán)類方案的療效相仿。

1級(jí)證據(jù)(最可信級(jí))顯示赫賽汀可為早期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者提供生存益處,降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

以上臨床研究結(jié)果表明,HER2陽(yáng)性可手術(shù)乳腺癌患者應(yīng)用赫賽汀輔助治療,能夠降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。赫賽汀在輔助治療中的應(yīng)用為可手術(shù)乳腺癌患者增加了治愈的機(jī)會(huì),也因此改變了乳腺癌藥物治療的傳統(tǒng)模式。

赫賽汀輔助治療的心臟安全性

化療藥與靶向藥赫賽汀并用,心臟毒性增加,有學(xué)者對(duì)NSABP B-31、N9831和HERA3項(xiàng)試驗(yàn)中出現(xiàn)的心臟毒性事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓病以及基線左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)為心血管事件的危險(xiǎn)因素,但其結(jié)論是赫賽汀心臟毒性是有限的,并且是可恢復(fù)的。

在臨床實(shí)踐中,建議在包括既往史、體格檢查、心電圖(ECG)、超聲心動(dòng)圖LVEF基線評(píng)估后開始應(yīng)用赫賽汀,使用期間應(yīng)該每3個(gè)月監(jiān)測(cè)心功能。

赫賽汀輔助治療時(shí)機(jī)

赫賽汀用于輔助治療的時(shí)機(jī)選擇至關(guān)重要。HERA試驗(yàn)隨訪1年的數(shù)據(jù)顯示,≥4枚淋巴結(jié)陽(yáng)性和(或)激素受體陰性患者首發(fā)事件2年累計(jì)發(fā)生率顯著高于1~3枚陽(yáng)性或淋巴結(jié)陰性患者,提示對(duì)此類患者需要早期開始赫賽汀治療。

赫賽汀輔助治療可選擇方案

1.標(biāo)準(zhǔn)化療后單用赫賽汀;

2.化療聯(lián)合:AC4個(gè)周期-TH(紫杉類同時(shí)聯(lián)合用赫賽汀);

3.TCH(多西他賽、卡鉑、赫賽汀)方案。

赫賽汀輔助治療最佳周期

赫賽汀治療的標(biāo)準(zhǔn)療程仍為1年。雖然芬蘭的研究(FinHER)顯示,術(shù)后短時(shí)間應(yīng)用赫賽汀(9周)較不用赫賽汀能延長(zhǎng)患者無(wú)病生存,對(duì)于總生存無(wú)明顯意義。但是該項(xiàng)研究入組患者較少(232例),結(jié)果還有待進(jìn)一步研究。

HER2陽(yáng)性乳腺癌

含赫賽汀的新輔助治療

多項(xiàng)研究表明,在HER2陽(yáng)性術(shù)前乳腺癌患者中,赫賽汀聯(lián)合化療作為新輔助治療較單純化療顯著提高部分緩解率(pCR)。赫賽汀聯(lián)合化療的病理學(xué)緩解率高達(dá)65.2%,顯著高于單純化療組的26.3%(P=0.016)。在2007年歐洲外科腫瘤學(xué)會(huì)(ECCO)年會(huì)上,Gianni報(bào)告的NOAH研究采用赫賽汀聯(lián)合化療作為新輔助治療,對(duì)HER2陽(yáng)性的局部晚期乳腺癌患者,在AT/T/CMF(多柔比星+多西他賽/多西他賽/環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶)方案的基礎(chǔ)上,加用赫賽汀能顯著提高pCR(43%對(duì)23%,P=0.002),甚至高于HER2陰性患者(17%),說(shuō)明赫賽汀改善了HER2陽(yáng)性患者的預(yù)后。因此對(duì)于需要接受術(shù)前新輔助化療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者,可以考慮赫賽汀聯(lián)合化療。

結(jié)語(yǔ)

赫賽汀用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者可使患者生存獲益,且獲益貫穿乳癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助和術(shù)前新輔助各個(gè)階段。此外,長(zhǎng)達(dá)10年超過(guò)40萬(wàn)例患者的用藥經(jīng)驗(yàn)證明了赫賽汀的安全性。