ARB類降壓藥——坎地沙坦的臨床應(yīng)用

▲降低血壓是應(yīng)用各種降壓藥獲益的關(guān)鍵

根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗(yàn)研究的證據(jù)，歐洲高血壓學(xué)會(ESH)和歐洲心臟病學(xué)會(ESC)在其2007年的新版高血壓診治指南中，繼續(xù)強(qiáng)調(diào)降低血壓是應(yīng)用各種降壓藥獲益的關(guān)鍵。利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等5大類降壓藥物均可作為高血壓患者的起始治療藥物。

同時，指南也明確列出了各類藥物的特定適應(yīng)證。其中，ARB類藥物的適應(yīng)證主要包括心力衰竭、心肌梗死、糖尿病腎病、蛋白尿、微量白蛋白尿、左心室肥厚、房顫、代謝綜合征以及ACEI引起咳嗽的高血壓患者等。

在堅持臨床試驗(yàn)證據(jù)原則的基礎(chǔ)上，應(yīng)選擇降壓療效較強(qiáng)的藥物

ARB是一種具有血管活性的降壓藥物，它主要通過阻斷1型血管緊張素受體(AT1)達(dá)到降壓效果。近年來，ARB在許多國家都是使用量上升最快的一類降壓藥物。但目前常用的ARB類藥物在降壓療效與臨床試驗(yàn)證據(jù)方面均存在很大差別。臨床醫(yī)生在選擇使用藥物時，應(yīng)該在堅持臨床試驗(yàn)證據(jù)原則的基礎(chǔ)上，選擇降壓療效較強(qiáng)者。這樣才能做到以較小的經(jīng)濟(jì)代價，最大限度地降低患者的心腦血管風(fēng)險。

在目前常用的ARB類藥物中，坎地沙坦在降壓療效方面有非常明顯的優(yōu)勢。有研究顯示，坎地沙坦對AT1受體的抑制作用最強(qiáng)。另外，坎地沙坦對血管緊張素所引起的血管收縮的抑制作用最強(qiáng)。在對已發(fā)生抑制作用的血管進(jìn)行清洗的過程中，坎地沙坦對血管收縮的抑制作用同樣沒有減弱。

不同ARB之間的這種作用差別與藥物濃度和暴露時間無關(guān)，很可能是由藥物本身的特性決定的。坎地沙坦不僅對受體的拮抗作用較強(qiáng)，而且持續(xù)時間可達(dá)24小時。有研究者認(rèn)為，坎地沙坦良好的受體拮抗作用，很可能與其和受體分離緩慢、從組織中清除緩慢以及對受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

一項(xiàng)包括四種ARB的降壓治療臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，在美國FDA注冊試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)劑量一次服藥情況下，氯沙坦、纈沙坦、依貝沙坦和坎地沙坦的降壓作用谷值分別為5.6(3.6~7.5)毫米汞柱、5.8(5.0~6.6)毫米汞柱、6.9(5.9~7.9)毫米汞柱與7.5(6.1~8.9)毫米汞柱，其中坎地沙坦與纈沙坦相比差別具有顯著性意義(P=0.01)。

坎地沙坦不僅降壓作用較強(qiáng)，而且可維持24小時。一項(xiàng)坎地沙坦與氯沙坦的對照研究中，患者末次服藥36小時后，氯沙坦100毫克組與坎地沙坦16毫克組的血壓差分別為4.2/2.2毫米汞柱。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)提供坎地沙坦應(yīng)用依據(jù)

坎地沙坦在各種不同的心腦血管病患者中進(jìn)行了較大樣本的臨床試驗(yàn)研究。CHARM試驗(yàn)是在有癥狀的心衰患者中進(jìn)行的一項(xiàng)安慰劑對照的大樣本臨床試驗(yàn)研究，探討坎地沙坦是否可減少心血管死亡和心衰住院。全球共26個國家的7601例患者參加試驗(yàn)。象根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)和入選前是否正在使用ACEI類藥物分為3個亞組：射血分?jǐn)?shù)40%以下患者，因不能耐受而未使用ACEI者，給予坎地沙坦或相應(yīng)安慰劑(alternative)；射血分?jǐn)?shù)40%以下患者，ACEI聯(lián)合坎地沙坦或安慰劑；射血分?jǐn)?shù)40%以上患者，不論是否使用ACEI，給予坎地沙坦或安慰劑。

研究結(jié)果顯示，在6個月隨訪時，坎地沙坦組與安慰劑相比，收縮壓與舒張壓的降低優(yōu)勢是5.2/3.0毫米汞柱。隨訪結(jié)束時，與安慰劑組相比，坎地沙坦顯著性降低心衰患者心血管死亡風(fēng)險(-12%)和心衰住院的風(fēng)險(-21%)，同時顯著性降低總死亡率(-9%)?？驳厣程箿p少死亡與心衰住院的獲益在3個亞組中非常一致，說明不論左心室射血分?jǐn)?shù)是否正常，以及患者是否使用ACEI，坎地沙坦都能顯著改善心衰患者的預(yù)后。

Case-J研究是在日本的高危高血壓患者中進(jìn)行的一項(xiàng)較大樣本的臨床試驗(yàn)，共入選4728例患者，旨在評價坎地沙坦與鈣離子拮抗劑氨氯地平相比對心腦血管事件的影響。所有研究對象均為高危高血壓患者，如血壓超過180/110毫米汞柱，合并2型糖尿病，有卒中病史、蛋白尿和周圍血管病等情況?？驳厣程菇M起始劑量為4毫克，可逐步增加到8毫克和12毫克；氨氯地平組起始劑量為2.5毫克，可逐步增加到5毫克和10毫克。研究結(jié)果顯示，3年隨訪過程中，坎地沙坦和氨氯地平兩組降壓作用相似，對復(fù)合心血管終點(diǎn)的作用也未見顯著性差別。

此外，坎地沙坦臨床試驗(yàn)研究還有，已經(jīng)完成的在北歐老年高血壓患者中進(jìn)行的安慰劑對照的以心腦血管并發(fā)癥及癡呆為研究終點(diǎn)的SCOPE研究、在高血壓前期患者中進(jìn)行的安慰劑對照的預(yù)防高血壓發(fā)病的TROPHY研究以及在急性腦卒中患者中進(jìn)行的ACCESS研究11等，正在進(jìn)行的研究包括在糖尿病患者中進(jìn)行的安慰劑對照的視網(wǎng)膜病變一級與二級預(yù)防的DI鄄RECT研究以及在高血壓患者中進(jìn)行的與ACEI依那普利對比的預(yù)防左心室肥厚的CATCH研究。這些研究已經(jīng)或?qū)M(jìn)一步豐富坎地沙坦降壓以及預(yù)防心腦血管并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)證據(jù)。