胃癌輔助化療臨床研究的現(xiàn)狀與展望

胃癌的治療手段中，目前無非手術(shù)、化療、放療、中醫(yī)藥治療以及靶向治療，除手術(shù)外，其他治療方法一概被稱作輔助治療。輔助化療（adjuvant chemotherapy）特指可見腫瘤被完全切除后所給予的附加治療。如腫瘤切除術(shù)后仍有病灶殘留的化療，則不能稱作“輔助化療”，如果將化療用于手術(shù)之前即為新輔助化療（neoadjuvantchemotherapy）。輔助化療和新輔助化療的范疇劃定，實為外科手術(shù)時代的產(chǎn)物，如中醫(yī)之方劑構(gòu)成，手術(shù)為“君”，化療則為“臣、佐、使”。

效果存在爭議

胃癌輔助化療由來已久，但對其效果一直存有爭議。就現(xiàn)狀而言，輔助化療目前僅僅是對根治性手術(shù)的輔助治療，實際效果亦未明確。所謂根治性手術(shù)，就是腫瘤被完全切除，無可見病灶。胃癌輔助化療的經(jīng)驗來源于晚期胃癌的化療。有關(guān)胃癌輔助化療的報告最早來源于上世紀六十年代，以日本報告居多，所用藥物多為絲裂霉素C（MMC）以及口服氟尿嘧啶類藥物、噻替派等。日本首先將MMC單藥輔助化療與單獨手術(shù)組進行比較，肯定了MMC組較單獨手術(shù)組具有生存優(yōu)勢，并成為日本胃癌輔助化療臨床研究的標準對照。其后在1986年報告了344家醫(yī)院共入組的3033例胃癌輔助化療的前瞻性隨機對照研究結(jié)果，隨訪超過5年者有2873例。患者隨機分為單純MMC靜脈推注組、單純替加氟口服組和聯(lián)合化療組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總體看三組間5年生存率無顯著差異，聯(lián)合化療組5年生存率相對較高，但僅限于III期、有漿膜侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。該方案也成為日本推薦的胃癌輔助化療方案，也在包括我國在內(nèi)的胃癌高發(fā)國家廣為使用。

日本一直在積極探索用口服氟尿嘧啶類藥物進行輔助化療，口服氟尿嘧啶類制劑也不斷被推出，先后進行了多項臨床研究。最近有研究者報告，一種口服氟尿嘧啶類藥物S-1在II期和III期胃癌患者根治性切除（包括D2淋巴結(jié)清掃）術(shù)后輔助治療中取得了令人興奮的結(jié)果。該研究共有1059例胃癌患者入組，隨機分為S-1化療和單純手術(shù)組，患者3年總生存率分別為80.1%和70.1%，S-1組的死亡危險度為0.68，3度和4度骨髓毒性并不常見。該研究尚需要進一步延長隨訪時間，以便在引入臨床實踐之前確定其效果。

東西方在爭議中達成共識

在胃癌輔助化療領(lǐng)域，東西方一直存在爭議。西方國家多倡議術(shù)后進行放化療，其依據(jù)主要是美國的組間試驗（INT-0116）的研究。該研究證實氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合放療組總生存率有所改善。從中位生存期看，單純手術(shù)組為27個月，而放化療組則為36個月，死亡和復發(fā)的危險比分別為1.35和1.52，有40%的患者出現(xiàn)3/4度毒性反應。該研究受到很多批評，一是治療中并發(fā)癥多，二是研究方案推薦的第二站淋巴結(jié)（D2淋巴結(jié)）清掃比例低。

從近幾年東西方，尤其是日本和歐美國家相關(guān)專家溝通的結(jié)果看，相互之間達到了理解和默契。一方面，東方國家承認歐美國家做到D2淋巴結(jié)清掃存在一定難度，主要和患者肥胖比例高、操作難度大有關(guān)；另一方面，西方國家也意識到手術(shù)并發(fā)癥多和淋巴結(jié)清掃程度不足，圍手術(shù)期死亡率高。在后來設(shè)計的臨床研究中多將D1+作為標準手術(shù)方式。所以，對INT-0116研究的認識就是術(shù)后輔助放化療可補償手術(shù)尤其是淋巴結(jié)清掃程度的不足。韓國Kim等人將INT-0116的試驗在韓國進行了重復，并進行了分層分析，證明對于術(shù)后病理分期為T1~2N0者行輔助放化療無意義，僅對T3~4N0或者T1~4N+者方可延長生存和減少局部復發(fā)。

依據(jù)我們的體會，手術(shù)病理分期為T1N0M0的胃癌患者可以不接受輔助治療。所有達到根治（R0）切除的T2N0期患者，如果存在高危因素（即腫瘤低分化或組織學分級高、淋巴管浸潤、神經(jīng)浸潤或年齡小于50歲），術(shù)后可考慮接受輔助性放化療（以5-FU為基礎(chǔ)的化療/放療）；沒有高危因素的患者可以觀察。所有達到R0切除的II期和III期胃癌患者術(shù)后可進入臨床研究；IV期胃癌患者應接受以治療。

分析問題原因，關(guān)注熱點領(lǐng)域

2008年有研究者報告了意大利癌癥研究協(xié)作組（GOIRC）一項III期隨機對照研究的結(jié)果。該研究采用PELF方案（順鉑、表阿霉素、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）進行胃癌術(shù)后輔助化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方案用于胃癌根治性切除術(shù)后輔助化療總生存期和無病生存期無顯著作用。值得注意的是，PELF方案對進展期胃癌療效非常令人鼓舞。該研究不但證實PELF方案用于輔助化療不能改善患者生存，而且提示進展期胃癌的研究結(jié)果未必能嫁接到輔助化療中。

近年有不少薈萃分析在對胃癌輔助化療的隨機對照臨床研究結(jié)果進行分析，結(jié)果多為陰性結(jié)果，少數(shù)認為化療有效，但局限于某些亞組。多數(shù)薈萃分析納入了東西方的患者資料，包括不同的化療方案，不同的手術(shù)方式，結(jié)論也模棱兩可。至少說明該領(lǐng)域研究存在如下問題：①薈萃分析的結(jié)論未必較嚴格設(shè)計的隨機對照研究可信；②胃癌治療尤其是手術(shù)作為目前最為重要的干預因素，存在很大差異，薈萃分析必須分層分析才能得出實用、有意義的結(jié)論；③不同的藥物混同分析很難得出有價值的結(jié)論。鑒于此，胃癌輔助化療的研究尚需要進一步細化。

需要關(guān)注的另外一個熱點就是圍手術(shù)期輔助化療。英國胃癌靜脈輔助化療研究會（MAGIC）的研究探討了表阿霉素、順鉑和氟尿嘧啶對可切除胃食管癌圍手術(shù)期化療的價值。中位隨訪4年后，圍手術(shù)期化療組和單純手術(shù)組分別有149例和170例患者死亡。前者總生存率提高(5年生存率分別為36%和23%，有顯著性差異)，無進展生存期延長。MAGIC研究首次證實胃癌患者圍手術(shù)期化療可提高長期生存時間。

縱觀胃癌輔助化療的歷史和現(xiàn)狀，筆者認為未來該領(lǐng)域的研究方向包括：①將手術(shù)、病期、化療方案分層進行臨床研究或分析，可篩選出可能受益的患者人群；②探討更加符合胃癌特點的治療方式，包括生物治療、免疫治療、靶向治療等；③探討化療藥物的合理、適時、適量應用。