半夏瀉心湯及其類方配伍規(guī)律研究

中藥復(fù)方配伍規(guī)律的研究是中醫(yī)藥研究的重大關(guān)鍵問(wèn)題之一。為探尋中藥復(fù)方及類方中隱含的規(guī)律及知識(shí)，以半夏瀉心湯及其類方（生姜瀉心湯、甘草瀉心湯，以下簡(jiǎn)稱三方）為模板，分別對(duì)三方進(jìn)行均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化拆方實(shí)驗(yàn)研究，按照中醫(yī)理論性味拆方實(shí)驗(yàn)研究及分子水平物質(zhì)基礎(chǔ)研究。創(chuàng)建并應(yīng)用“優(yōu)化拆方-數(shù)據(jù)挖掘-知識(shí)發(fā)現(xiàn)”（OD-DM-KD）模式，對(duì)優(yōu)化拆方實(shí)驗(yàn)資料進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。

生物學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究

半夏瀉心湯是歷代醫(yī)家治療脾胃病的有效復(fù)方，有組方精煉、藥味適中，配伍意義明確、主治病癥清楚、臨床療效確切、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)豐富等特點(diǎn)?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究充分證實(shí)了其藥理作用，是適合中藥復(fù)方研究的復(fù)方。本研究圍繞胃分泌、胃腸運(yùn)動(dòng)、胃保護(hù)，以復(fù)方類方的藥味、藥量、藥效為核心，從均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化拆方、物質(zhì)基礎(chǔ)、性味拆方三個(gè)角度設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，多學(xué)科、多方位協(xié)作攻關(guān)，進(jìn)行胃腸特定生物學(xué)指標(biāo)的量效關(guān)系研究和物質(zhì)基礎(chǔ)研究。

從藥效角度揭示三瀉心湯不同藥味藥量的配伍規(guī)律

本項(xiàng)研究應(yīng)用均勻設(shè)計(jì)法對(duì)半夏瀉心湯及其類方優(yōu)化拆方及組方研究，研究不同藥味和劑量配伍對(duì)大鼠胃分泌、小鼠胃腸運(yùn)動(dòng)的影響。三方優(yōu)化拆方實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，不同藥味、藥量配伍對(duì)胃分泌、胃腸運(yùn)動(dòng)的影響不同，結(jié)果如下。

大棗可以顯著促進(jìn)胃酸分泌和胃蛋白酶活性，半夏則可以顯著抑制胃酸分泌、降低胃黏液結(jié)合量，黃連在方中可以顯著降低胃黏液結(jié)合量。黨參與大棗配伍后可明顯抑制胃酸分泌，生姜與甘草配伍以后可以顯著提高胃蛋白酶活性，干姜、大棗與半夏配伍以后，則可以顯著增加胃黏液結(jié)合量。

半夏瀉心湯對(duì)正常小鼠的胃腸運(yùn)動(dòng)無(wú)明顯影響，甘草、生姜瀉心湯可以抑制正常小鼠的胃排空，對(duì)小腸推進(jìn)功能無(wú)明顯影響。方中黃芩明顯抑制正常小鼠的胃排空,黃芩與黨參配伍后可明顯促進(jìn)小腸推進(jìn)功能。

三瀉心湯調(diào)節(jié)胃分泌及胃腸運(yùn)動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)

應(yīng)用血清藥理學(xué)技術(shù)與分子生物學(xué)技術(shù)，從“藥效—有效成份”闡釋了三方對(duì)胃排空、胃腸激素、收縮調(diào)控抑制蛋白、離體平滑肌收縮功能、細(xì)胞內(nèi)游離鈣含量的動(dòng)態(tài)變化，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

半夏瀉心湯、生姜瀉心湯、甘草瀉心湯調(diào)節(jié)胃酸分泌機(jī)制：三方調(diào)節(jié)胃酸分泌均與上調(diào)胃壁細(xì)胞H+-K+ATPaseα亞基表達(dá)有關(guān)。

半夏瀉心湯、生姜瀉心湯、甘草瀉心湯對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的影響存在差異：半夏瀉心湯對(duì)胃運(yùn)動(dòng)有促進(jìn)作用；生姜瀉心湯對(duì)胃運(yùn)動(dòng)有抑制作用；甘草瀉心湯對(duì)胃運(yùn)動(dòng)有促進(jìn)趨勢(shì)。

半夏瀉心湯、生姜瀉心湯、甘草瀉心湯三方的有效成分差異為：半夏瀉心湯促進(jìn)胃排空可能與血中小檗堿含量有關(guān)；生姜瀉心湯抑制胃運(yùn)動(dòng)的作用可能與血中甘草次酸和黃芩苷有關(guān)；甘草瀉心湯促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)作用可能和血中甘草次酸有關(guān)。

三瀉心湯中三種有效成分對(duì)胃竇平滑肌細(xì)胞收縮影響不同，各成分之間存在交互作用關(guān)系，甘草次酸對(duì)胃竇平滑肌細(xì)胞收縮的抑制作用最強(qiáng)，小檗堿和黃芩苷可以減少甘草次酸對(duì)胃竇平滑肌細(xì)胞的收縮抑制作用。

根據(jù)以上研究，可以看出半夏瀉心湯、生姜瀉心湯、甘草瀉心湯對(duì)胃運(yùn)動(dòng)影響不同，驗(yàn)證了一組類方藥味和藥量發(fā)生變化，其有效化學(xué)成分和生物學(xué)作用靶點(diǎn)也相應(yīng)發(fā)生變化，進(jìn)而為三方功能主治的差異找到了客觀實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

半夏瀉心湯及其性味拆方調(diào)節(jié)胃保護(hù)機(jī)能及其生物學(xué)基礎(chǔ)

為探討半夏瀉心湯的配伍規(guī)律，圍繞其對(duì)胃的保護(hù)機(jī)能，以胃潰瘍?yōu)槟Ｐ?，按照性味組方進(jìn)行拆方研究。本項(xiàng)研究分為兩部分。第一部分在半夏瀉心湯及其拆方治療消化性潰瘍機(jī)理的研究中探討了該方及其拆方的胃保護(hù)機(jī)能和部分生物學(xué)基礎(chǔ)。第二部分在該方及其拆方治療應(yīng)激性潰瘍機(jī)理的研究中進(jìn)一步探討了其胃保護(hù)機(jī)能與神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的作用及機(jī)制。兩項(xiàng)研究均進(jìn)行了全方、性味拆方、交互組合的作用及其機(jī)制研究。

性味拆方研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘補(bǔ)組藥物在促進(jìn)潰瘍愈合方面發(fā)揮主要作用，但以全方組效果最佳。研究表明，半夏瀉心湯及其拆方對(duì)胃黏膜修復(fù)、胃黏液分泌等多個(gè)環(huán)節(jié)均有促進(jìn)作用，從而起到保護(hù)胃黏膜、促進(jìn)胃潰瘍愈合的作用，進(jìn)一步研究表明半夏瀉心湯的以上作用與對(duì)機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的功能活動(dòng)調(diào)節(jié)有關(guān)。

數(shù)據(jù)挖掘

本研究采用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、模糊推理和關(guān)聯(lián)規(guī)則等來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘，實(shí)現(xiàn)對(duì)半夏瀉心湯及其類方的所需藥味、藥量配伍的藥效學(xué)指標(biāo)（胃分泌、胃腸運(yùn)動(dòng)）的預(yù)測(cè)。應(yīng)用不同藥味、藥量配伍的藥效學(xué)預(yù)測(cè)，分析單味藥的藥效、單味藥的量效關(guān)系，并為進(jìn)一步闡述中醫(yī)復(fù)方配伍規(guī)律提供了支持。

優(yōu)化拆方數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果與性味拆方研究表明，在胃腸運(yùn)動(dòng)、胃分泌等方面數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果與性味拆方的結(jié)果具有一致性，本研究揭示了辛開(kāi)、苦降、甘補(bǔ)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，研究結(jié)果為以后相關(guān)復(fù)方研究提供了新的思路，同時(shí)證實(shí)了“OD-DM-KD”模式的有效可行。

本研究以治則治法為中心，以人工智能數(shù)據(jù)挖掘?yàn)槭侄慰茖W(xué)的聯(lián)系了證候和方藥，體現(xiàn)了方證關(guān)聯(lián)的思想，再現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的全過(guò)程，有利于中醫(yī)診療的客觀化，為中醫(yī)走向世界奠定了基礎(chǔ)。

小　結(jié)

基于“OD-DM-KD”模式的復(fù)方及其類方配伍規(guī)律研究結(jié)果表明，以臨床療效確切、作用目標(biāo)明確（病、證具體），能夠體現(xiàn)復(fù)方“君、臣、佐、使”配伍規(guī)律的方劑為模板，選擇病理基礎(chǔ)清楚、證型規(guī)范而具體的“病”為對(duì)象，從方證關(guān)聯(lián)角度，進(jìn)行藥味、藥量相關(guān)分析與相關(guān)證候多生物效應(yīng)靶點(diǎn)的分析，特別是君藥的量效分析，揭示中藥配伍與中醫(yī)證候之間的內(nèi)在聯(lián)系，體現(xiàn)“病證結(jié)合、方證關(guān)聯(lián)、理法方藥統(tǒng)一”的系統(tǒng)思想。

該研究結(jié)果，對(duì)實(shí)現(xiàn)復(fù)方配伍理論現(xiàn)代化、提高臨床辨證用藥的規(guī)范化具有普遍指導(dǎo)意義，并初步奠定研制現(xiàn)代新型復(fù)方的基石，最終實(shí)現(xiàn)了通過(guò)給定藥味劑量預(yù)測(cè)相關(guān)現(xiàn)代生物學(xué)指標(biāo)變化的目標(biāo)，為重組新復(fù)方提供依據(jù)，更好地指導(dǎo)了臨床用藥。