透皮給藥系統(tǒng)研究進展

在人類與疾病作斗爭的過程中，已形成了諸多藥物劑型，其中以口服與注射劑最為常用。傳統(tǒng)給藥方法普遍存在血藥濃度波動，以及通過消化道吸收時易受消化液、食物等因素干擾等缺點，又有部分被肝臟破壞（首過效應(yīng)），以致療效降低，放需頻繁用藥，劑量較大。加之有些藥物對胃腸粘膜有刺激性，會產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)。注射用藥需要一定技術(shù)與設(shè)備，很不方便，且注射引起疼痛，依從性差，干是一種號稱為第三代劑型的透皮貼，便應(yīng)運而生了。

一　貼劑簡介

貼劑又稱貼片，在20世紀(jì)80年代中期才嶄露頭角，藥物透過人體皮膚吸收，然后進入血液而發(fā)揮療效。故這種經(jīng)皮膚給藥的制劑，稱為透皮治療系統(tǒng)（Transdermal Therapeutic Systems，TTS）或透皮給藥系統(tǒng)（Transdermal Delivery Systems，TDS）。TTS的優(yōu)點是：（1）可產(chǎn)生持久、恒定和可控的血藥濃度，從而減輕不，良反應(yīng)；（2）避免了肝臟的首過效應(yīng)，提高了生物利用度；（3）避免注射時的疼痛；（4）患者可自己用藥，使用方便；（5）減少給藥次數(shù)和劑量。

皮膚是人體的第一道防線，雖然平均厚度僅有3mm，但屬于人體的最大組織，它復(fù)蓋了約2平方米的機體。主要由表皮、真皮與皮下組織構(gòu)成。全身的血液循環(huán)有1/3存在于皮膚。在真皮部位有豐富的毛細(xì)血管，形成血管網(wǎng)，有利于藥物的迅速吸收。但是影響皮膚的因素較多，不同部位皮膚的吸收效果也不同，面部、前額與手背部的皮膚比軀干、前臂、小腿的吸收能力較強，四肢屈側(cè)要比伸側(cè)較好，掌心最差。外界溫度高、濕度低，可使吸收增加。尤其皮膚的角質(zhì)層，含水量較正常狀態(tài)多的情況下，更可促進藥物的吸收。

乍看貼劑，頗似我國傳統(tǒng)的膏藥，但制作技術(shù)要求頗高，且具有特別之處。在使用貼劑時，能在較長時間內(nèi)，使藥物持續(xù)定量地進入血液，維持一定的有效濃度，可最大限度地發(fā)揮作用，這樣可減少給藥次數(shù)，降低用藥劑量，減輕毒副反應(yīng)。況且它的靈活性較大，既可長時間連續(xù)使用，又可控制給藥速度；既可治療局部疾病，又可治療全身疾病，還可根據(jù)具體情況隨時中斷給藥。故病人依從性好。尤其對高血壓、心臟病、糖尿病、哮喘病患者及小兒、老人與不宜口服者最為相宜。但它也有美中不足之處，同一部位反復(fù)給藥，可能會產(chǎn)生斑疹，另外，對水溶性藥物等吸收能力較差，皮膚創(chuàng)傷處對藥物吸收較多。

二　貼劑的研究與開發(fā)

人們已認(rèn)識到貼劑在未來制劑行業(yè)中的地位和發(fā)展?jié)摿?，世界各國競相研究和開發(fā)。中國的國家自然科學(xué)基金會在1988－1999年12年間，資助TTS方面的項目共10項，占藥劑學(xué)資助項目的19.2％。

目前，對貼劑的研究已經(jīng)有一些規(guī)則和方法可以遵循：

（1）可以使用各種類型透皮吸收促進劑（Penetration Enhances，PE）：還可以用納米（NanoParticles）、類脂毫微羹或乳劑等作為藥物載體，來促進藥物的吸收或控制藥物的釋放。

有意思的是我國傳統(tǒng)中藥的許多外用藥劑中都使用了一些揮發(fā)油，以提高藥物的滲透能力，如保心安油、白花油等芳香性揮發(fā)油，另外在一些活血散瘀、驅(qū)風(fēng)鎮(zhèn)痛等膏藥中加入了一些能增加透皮吸收的揮發(fā)成分，這些經(jīng)驗可以在今后TTS的研究中借鑒。有一些化學(xué)成分，郊氮酮（Azone）、DMSO等可以作為透皮增效劑。

（2）化學(xué)方法促透作用：如利用手性藥物作為透皮藥物的前體，經(jīng)過皮膚中豐畜的酶系統(tǒng)，生物轉(zhuǎn)化為活性成分。成功的例子如酮洛芬的衍生物酮洛芬異丙酯，在皮膚的滲透實驗中，存在立體選擇性現(xiàn)象，可以被皮膚中的酶代謝為酮洛芬。通過這個例子，研究者探討了手性藥物及其前體藥物在透皮吸收制劑研究中的理論指導(dǎo)意義。

（3）物理方法促透作用：包括離子導(dǎo)人、電穿孔以及超聲、激光和放熱等促滲技術(shù)，電穿孔技術(shù)是在20世紀(jì)80年代發(fā)展起來的。在適當(dāng)?shù)母唠妷憾堂}沖的電場中，皮膚的細(xì)胞膜能夠發(fā)生可逆性電擊穿，膜通透性瞬間增大，有利于藥物釋放進皮膚，并在一定時間內(nèi)恢復(fù)皮膚的原來狀況，電穿孔發(fā)生在幾ms 的時間內(nèi)，形成直徑為納米級的孔洞。以后由于皮膚中類脂分子的重新排列形成有序結(jié)構(gòu)，孔洞會自動消失。但是這項新技術(shù)只適用于少數(shù)幾種藥品。

三　貼劑的開發(fā)現(xiàn)狀

我國已經(jīng)上市的貼劑品種有：硝酸甘油貼劑、東莨菪堿貼劑（又稱使保定）、二醇貼劑（又稱得美素）、消心痛貼劑、可樂定貼劑等。

以硝酸甘油為例，常用其舌下含片防治心絞痛，但每次僅能維持30min，需要多次給藥，且有不良反應(yīng)；改用貼劑后，效果大為改觀，這與它的特殊結(jié)構(gòu)有關(guān)。其結(jié)構(gòu)由表面層、藥槽、控釋膜（滲透藥物的半透膜）及保護層等構(gòu)成。使用時，只要撕去保護層，緊貼在干凈的皮膚上，藥物即可借助滲透壓，通過微孔型的半透膜，以恒定速度持續(xù)釋放出來，經(jīng)皮膚吸收進入血液，可以保持平穩(wěn)的治療濃度。故每天只需貼用一張，療效便可維持24h，且能降低不良作用，還可預(yù)夜間心絞痛發(fā)作。尤其當(dāng)病人出差、旅游或野外工作時使用，更能解除后顧之憂。除去貼劑1h內(nèi)，血液中藥物濃度會迅速下降。連續(xù)使用時，應(yīng)更換貼用部位，以防止皮膚局部受刺激。

某些病人若對貼劑有皮膚過敏反應(yīng)，可采用抗過敏的透氣、透汗膠帶，固定藥膜層，既牢固又舒適。

為了促使貼劑中的藥物能迅速進入人體發(fā)揮作用，可使用皮膚滲透促進劑，如亞風(fēng)類（二甲基亞砜等）、磷脂類（卵磷脂、豆磷脂等）脂肪酸及其酯（油酸、亞油酸、月掛酸及其酯），以及表面活性劑等，均可明顯增強藥物的釋放。也可用超聲波發(fā)生器輸出的聲波，使皮膚出現(xiàn)細(xì)微的小孔，讓藥液乘隙而入，且通過劑量控制系統(tǒng)，使其進入血液而產(chǎn)生良效。電滲析方法是將主藥加工成水凝膠。所謂水凝膠系指藥物與之能形成凝膠的輔料（如明膠、西黃著膠等）制成均勻的乳膠稠厚液或半固體。便于它的釋放，然后配上紐扣電池與一只微處理器，按下開關(guān)后，電池被接通，并釋放出直流電，作用于水凝膠，使藥物源源不斷地透過皮膚吸收，很快進入血液，然后產(chǎn)生療效。此法有利于將水溶性藥物及多肽藥物制成貼劑應(yīng)用于臨床。

令人矚目的是國內(nèi)外正在研究貼劑的可編程序醫(yī)用手表，如糖尿病患者帶上這種手表后，只要按一下電鈕，表上便會顯示出準(zhǔn)確的血糖濃度，如果偏高，它還能釋放出降血糖的藥物，如胰島素等。

綜上所述，新穎奇特的貼劑方興未艾。我們深信不久的將來，孩子們接種疫苗會以貼劑取而代之，不再產(chǎn)生對注射針頭的恐懼。高血壓、心臟病、糖尿病等患者，只要帶上可編程序的醫(yī)用 手表，便能及時得到藥物治療。這不但為藥物劑型發(fā)展史譜寫新篇章，也造福于人類。