有多少數(shù)據(jù)慘遭“禁錮”

FDA網(wǎng)站載文近期間接提到Zetia不良反應(yīng)，再次將Vytorin推上風(fēng)口浪尖，藥企隱瞞不利臨床試驗數(shù)據(jù)的行為再次引發(fā)公眾關(guān)注

默沙東和先靈葆雅再次成為公眾口誅筆伐的焦點，一次還是因為Vytorin安全數(shù)據(jù)的公布問題。據(jù)《紐約時報》報道，有證據(jù)顯示兩家公司隱瞞了一些關(guān)于Zetia（Vytorin復(fù)方成分之一）導(dǎo)致肝臟損傷的數(shù)據(jù)。，兩家公司由于未能及時公布Vytorin臨床試驗Enhance的結(jié)果被國會調(diào)查。

本次提到的安全數(shù)據(jù)指的是2000~2003年間評價Zetia長期安全性的臨床試驗，已公布的Zetia研究數(shù)據(jù)多在12周之內(nèi)，時間太短不足以測定藥物是否具有肝毒性，據(jù)了解，至少有1年試驗周期的數(shù)據(jù)未對外公布。Enhance試驗顯示，一些病人因為肝酶升高而被要求中止試驗，但該試驗的全部結(jié)果要到今年3月才能公布。

Zetia通常被認(rèn)為是安全的藥物，但是FDA和一些醫(yī)學(xué)雜志的案例報告顯示它有一些安全隱患問題，由于相關(guān)的長期安全性數(shù)據(jù)尚未公布，外界對Zetia的安全性仍有很大疑問，而先靈葆雅則稱尚未公布于眾的數(shù)據(jù)還達(dá)不到必須對外公布的重要程度。

這不重要

FDA網(wǎng)站載文間接提到Zetia試驗發(fā)現(xiàn)少部分肝功能受損，增加了外界對長期使用Zetia復(fù)方藥物（聯(lián)用其他他汀類藥物）致肝臟損害的猜測。目前，全美有數(shù)百萬人使用Zetia，其中大部分患者聯(lián)用立普妥（Lipitor）、可定（Crestor）或舒降之（Zocor），或者直接服用Vytorin（Zetia和舒降之的合成復(fù)方制劑）。

此前，默沙東和先靈葆雅曾因未及時公布Enhance試驗中關(guān)于Zetia的重要臨床試驗數(shù)據(jù)而飽受批評（該試驗在2006年4月已完成）。眾所周知，美國醫(yī)藥工業(yè)早在2年前已經(jīng)達(dá)成共識，注冊登記所有的新藥臨床試驗數(shù)據(jù)資料。默沙東和先靈葆雅在這項目上卻一直躲躲閃閃，直到去年10月才補登記Enhance試驗的相關(guān)資料。

據(jù)悉，Enhance試驗同樣包含一些與Zetia導(dǎo)致肝臟風(fēng)險有關(guān)的重要數(shù)據(jù)，先靈葆雅公司新聞發(fā)言人證實：在Enhance試驗中，有病人因肝酶升高而中止試驗。

先靈葆雅雖然承認(rèn)確有數(shù)據(jù)未公布，但卻否認(rèn)這些數(shù)據(jù)的重要性，并稱Zetia聯(lián)用其他他汀類藥物是經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的，而獲得批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)正是這些未曾公布的試驗數(shù)據(jù)。但藥學(xué)專家則反駁道，F(xiàn)DA在發(fā)現(xiàn)常用藥風(fēng)險方面反應(yīng)遲鈍，如萬絡(luò)、文迪雅和再普樂事件等。

錯不在他

最近，來自荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的心血管醫(yī)學(xué)系主任John Kastelein博士終于可以長舒一口氣。過去一段時間以來，作為Vytorin長期臨床試驗調(diào)查小組的領(lǐng)導(dǎo)者，他的憂慮與日俱增。由默沙東和先靈葆雅資助的Enhance試驗結(jié)果遲遲未能公布。糟的是，去年11月，兩家公司還打算改變原先的終點（病灶）測量方法，遭到各界批評，美國國會商務(wù)與能源委員會還因此發(fā)函調(diào)查這種做法。

【按】對于延遲公布臨床試驗數(shù)據(jù)這一行為，最好的解釋是公司主持這項臨床試驗的負(fù)責(zé)人無能，但大公司不該以此為由；壞一點的解釋就是操縱數(shù)據(jù)故意拖延時間，多爭取2年時間以高于仿制藥10倍的價格銷售。不過，這種變相欺詐行為肯定會受到嚴(yán)懲。

其實，Kastelein先生并不認(rèn)可改變臨床試驗終點觀察指標(biāo)的做法，很后悔自己沒能阻止公司的決定。好在兩家公司最近再一次“變卦”，決定不再改變原定的試驗?zāi)繕?biāo)和分析方案。

企業(yè)當(dāng)初提出改變臨床試驗終點觀察指標(biāo)的主要理由是加快獲得臨床分析數(shù)據(jù)，內(nèi)行人一聽就知道這是個幌子：既然要改變臨床觀察指標(biāo)，為什么不事先考慮周到；既然要加快數(shù)據(jù)獲取，為什么要等這么久才做更改？而規(guī)范的GCP臨床試驗要求，試驗方案必須在臨床試驗前設(shè)計。

想當(dāng)年輝瑞進(jìn)行西樂葆（Celebrex）試驗時，也宣稱該藥比傳統(tǒng)藥更有助于減少消化道出血，但這并不是臨床試驗最初設(shè)計的觀察指標(biāo)，輝瑞原來的臨床試驗是要做一年期觀察的比較，結(jié)果沒有達(dá)到預(yù)期指標(biāo)，于是又湊合出半年觀察期數(shù)據(jù)，效果只比常規(guī)藥稍好一些。這種“偷梁換柱”的做法引起了臨床界的廣泛爭議，藥廠如果不說出“完整的故事”，醫(yī)患就很容易被誤導(dǎo)。

【按】我們應(yīng)當(dāng)為Kastelein博士說幾句公道話，延緩公布臨床試驗數(shù)據(jù)并非出于他的本意，許多數(shù)據(jù)并不在他的掌控之下，而他希望盡快公布臨床試驗結(jié)果的立場，多少反映出他對于該試驗的負(fù)責(zé)和公正客觀的態(tài)度，也許正是在他披露部分內(nèi)幕并表達(dá)自己看法后，公司才放棄了更改終點指標(biāo)的決定。

Enhance擔(dān)子重

在美國，Zetia的產(chǎn)品標(biāo)簽只發(fā)出了“對肝臟有潛在威脅”的溫和警告，但是在澳大利亞和加拿大，當(dāng)?shù)乇O(jiān)管部門從2005年起就發(fā)出了一系列Zetia潛在威脅的警告，如肝炎、胰腺炎和抑郁癥。

當(dāng)然，所有藥品都有效益和風(fēng)險的兩面性，醫(yī)生用藥必須權(quán)衡利弊。但Zetia則不同，雖然該藥已獲廣泛使用，卻沒有證據(jù)顯示它能像其他降膽固醇藥物那樣減少心臟病發(fā)作，而立普妥等其他他汀類藥物卻擁有大量臨床證據(jù)。

兩家公司對Enhance研究寄予厚望，如果試驗結(jié)果證明該復(fù)方制劑的療效優(yōu)于舒降之單方治療，自然有助于復(fù)方制劑的銷售。但若得到負(fù)面的試驗結(jié)果，保險公司可能藉此不為昂貴的Vytorin買單。

【按】Zetia和Vytorin一年的處方量約為80萬份，銷售額為40億美元，占有調(diào)脂藥市場20%的份額。這么牛的降脂藥，其臨床賣點一定很好？答案可能會讓許多人失望。事實上，除了能降低膽固醇以外，這兩種藥物的臨床療效究竟有多好，至今還無人知曉。復(fù)方藥Vytorin與單方藥的臨床優(yōu)勢對照試驗結(jié)果遲遲不公布，原因難道是數(shù)據(jù)不理想？

今年3月公布Enhance的試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果未必能回答人們最想知道的問題：Zetia和Vytorin的臨床價值到底在哪里？這一大規(guī)模臨床試驗要到2010年才有望找到答案，得到關(guān)鍵數(shù)據(jù)真有這么難嗎？國會調(diào)查也許會幫助我們解開其中的秘密。

（文章部分內(nèi)容選自健康博客和《紐約時報》）

巧妙化解投資者疑慮

在1月3日的摩根士丹利制藥界CEO高峰論壇上，先靈葆雅首席執(zhí)行官Fred Hassan講演和回答問題的45分鐘，約有35分鐘用于談?wù)摴疚茨芗皶r公布Vytorin和zetia試驗數(shù)據(jù)引起的爭議。

Hassan淡化了Enhance試驗的重要性，稱其并非一個大型臨床試驗，只有720位病人參加，試驗對象“為非常特殊的人群（病人因為家族遺傳因素膽固醇水平很高）……使用非常高的劑量”。盡管該試驗的研究方法遭到質(zhì)疑，他仍表示“不明白試驗為何會對醫(yī)學(xué)界主流使用Vytorin”產(chǎn)生影響。

會上不斷有投資者提出尖銳問題，比如即使Vytorin能夠很好地降低低密度脂蛋白（LDL），也可能達(dá)不到立普妥的多重效益，即在降低LDL的同時，還具有降低心臟病發(fā)作等多重效益。Hassan回應(yīng)道：“新的、有趣的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和探索應(yīng)該得到鼓勵。”但他話峰一轉(zhuǎn)，繼續(xù)推銷其主要論點，“降低LDL是更好的治療策略”，他這種避重就輕的答辯策略相當(dāng)管用。

在被問及《紐約時報》的最近報道稱，一些未發(fā)表的研究顯示Zetia可能對肝功能有影響時，先靈葆雅的研發(fā)老總Thomas Koestler馬上插話解釋：“這些研究結(jié)果都可以在FDA的網(wǎng)站上找到，并已納入藥品標(biāo)簽中?！辈贿^Koestler也暗示性地提到，有數(shù)據(jù)表明同時使用Zetia和他汀類藥物的患者比單獨使用他汀類藥物的患者出現(xiàn)更多的肝功能異常，但這些人多數(shù)“無癥狀”，出現(xiàn)“嚴(yán)重不良反應(yīng)事件極其少見”。他說：“目前，醫(yī)生已經(jīng)為Zetia和Vytorin開出了100多萬張?zhí)幏?。我們對這2個藥物的安全性很有信心，所有關(guān)于藥物的安全性資料都已在其說明書中標(biāo)明了?！保ǘ∑迹?/p>

細(xì)數(shù)Bad Science“8宗罪”

先靈葆雅和默沙東對Enhance臨床研究的處理，目前已被業(yè)內(nèi)人士強烈批評為“Bad Science”，所列“罪狀”如下：

1.尋求藥品在真正獲得臨床價值的證據(jù)以前盡快上市。

2.出錢雇傭“高人”提出改變終點觀察指標(biāo)的理由，卻又不公布這些專家是誰？

3.嚴(yán)密控制所有數(shù)據(jù)，甚至臨床試驗的首席科學(xué)家都不知道全部數(shù)據(jù)。

4.試圖在臨床試驗中途改變終點觀察指標(biāo)。

5.以科學(xué)研究的名義，進(jìn)行違反常規(guī)的操作。

6.臨床試驗的每一步都很“神秘”。

7.研究對象不貼近真實患者的臨床特征。

8.以未解盲為由，試圖令人相信改變數(shù)據(jù)和終點分析不會產(chǎn)生偏見，但掌控所有原始數(shù)據(jù)的公司成員并非無機會窺視與藥物關(guān)聯(lián)的特征分析。