中藥新藥開發(fā)要有新思路

二、中藥新藥開發(fā)的思路

1.及時充分了解國內(nèi)外市場信息，以市場需求來確定中藥開發(fā)的方向

1.1世界天然藥物市場容量巨大，中國的入世給中藥走向世界帶來了機遇。隨著全球天然藥物潮流的興起，在世界衛(wèi)生組織的極力推動下，各國政府紛紛將植物藥、傳統(tǒng)藥納入政府管理，給予合法的地位。植物藥與傳統(tǒng)醫(yī)藥取得了前所未有的發(fā)展機遇，2000年全球天然植物藥市場銷售額達165億美元，近幾年保持在10%～15%的增長速度。入世后，有關(guān)協(xié)議及政策給中藥進入國際市場提供了機遇，據(jù)報道，2002上半年中藥中成藥保健品出口與2001年同比增長15.9%，中醫(yī)中藥已在部分國家取得了合法地位，表明國外有廣闊的天然藥物市場需求。為適應(yīng)世貿(mào)而出臺的《藥品管理辦法實施條例》、新的《藥品注冊管理辦法》等一系列政策以及增強藥品質(zhì)量的5P工程深入開展，中藥走向世界的條件越來越成熟，中藥的開發(fā)在立項的同時便應(yīng)充分考慮到如何進軍國際市場的問題。

1.2適應(yīng)世界潮流，開發(fā)能發(fā)揮中藥優(yōu)勢和特色的新藥。隨著人民生活質(zhì)量提高的需要，中藥新藥的開發(fā)應(yīng)順應(yīng)人們對高質(zhì)量生存方式的追求，滿足人們性化和多樣性消費的需求，順應(yīng)人類醫(yī)療服務(wù)模式轉(zhuǎn)向自助預(yù)防保健的大趨勢，解決人類疾病譜改變所產(chǎn)生的新課題，發(fā)揮其自身特色和優(yōu)勢，吸收當(dāng)代科技的最新成果，開發(fā)出有中藥特色的新藥品。

1.3針對中藥具有優(yōu)勢，市場上又缺少的產(chǎn)品開發(fā)。如中醫(yī)的外用藥、皮膚科用藥、兒科、婦科用藥，有很多療效獨特，亟待挖掘、開發(fā)的品種。

1.4開發(fā)有確切療效的產(chǎn)品。如江蘇揚子江藥業(yè)的胃蘇顆粒、廣州中藥一廠的消渴丸、天士力的速效救心滴丸、復(fù)方丹參滴丸等，雖其同類產(chǎn)品眾多，但因其確實可靠的療效，而一直牢牢占有市場的相當(dāng)?shù)姆蓊~，經(jīng)久不衰。所以，對于療效顯著、明顯優(yōu)于目前市場上同類一線藥品（包括西藥）的中藥，無論同類品種競爭多激烈，都應(yīng)作為開發(fā)重點。

1.5瞄準國際臨床難點選題攻關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已發(fā)現(xiàn)世界上有上萬種疾病，在診斷和治療上已取得顯著的成績，但到目前為止仍有三分之二的疾病缺乏有效的治療方法。因此，中醫(yī)藥科研應(yīng)該充分發(fā)揮自身的特色和優(yōu)勢，瞄準世界醫(yī)學(xué)的難點選題攻關(guān)，加強對病毒性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病、腫瘤、癡呆、肥胖等的研究。

2.新藥開發(fā)項目的選擇要充分發(fā)揮中藥優(yōu)勢

2.1充分利用我國天然藥物的優(yōu)勢，開展創(chuàng)新藥物的開發(fā)

新的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定“不論在臨床使用中是否以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，只要未經(jīng)化學(xué)修飾的天然藥物都列入中藥管理范圍”。

中國天然藥物的優(yōu)勢為：①中醫(yī)藥理論的優(yōu)勢；②資源優(yōu)勢；③生物具有多樣性；④中國特有種屬；⑤民間使用基礎(chǔ)。據(jù)統(tǒng)計全國現(xiàn)有藥用資源12807種，近50年來國際上發(fā)現(xiàn)的50多種天然藥物在我國都有相應(yīng)的資源，但我國原天然藥物研究始終缺乏力度及創(chuàng)新，都讓外國搶在了前面。有關(guān)資料顯示，全世界有１７０多家公司和４０多個研究機構(gòu)正投入大量資金從事天然植物新藥開發(fā)，而在我國，盡管中藥新藥研究機構(gòu)很多，但因資金及技術(shù)缺乏，天然藥物的篩選及開發(fā)僅有幾個國有的大型研究機構(gòu)有實力進行，在創(chuàng)新天然藥物的開發(fā)上國外發(fā)達國家走在了我們前面。因此我們不能浪費資源，要依靠國家政策，發(fā)揮市場功能，調(diào)動企業(yè)的力量，充分利用優(yōu)勢，吸收國外先進的技術(shù)及開發(fā)經(jīng)驗，加快我國天然藥物的開發(fā)，搶占天然藥物市場份額。

2．2發(fā)揮中醫(yī)藥理論及中藥研究環(huán)境的優(yōu)勢，推進中藥復(fù)方的開發(fā)

中藥真正的優(yōu)勢是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)幾千年來的行之有效的復(fù)方臨床配伍經(jīng)驗、數(shù)量眾多經(jīng)臨床直接證實有效的中藥復(fù)方處方及廣大人民對中醫(yī)的認可和中藥的使用傳統(tǒng)。中國是中藥臨床研究開展最優(yōu)越的地方，這是中國所獨有的優(yōu)勢。因而我們不僅要借鑒國外開發(fā)天然藥物的思路及步驟進行開發(fā)，重的是要充分利用自己的優(yōu)勢，鼓勵眾多的中醫(yī)醫(yī)療機構(gòu)對有一定基礎(chǔ)的中藥復(fù)方進行科學(xué)的前瞻性研究，以臨床療效為出發(fā)點摸索出一條自己的、科學(xué)的中藥研發(fā)道路。

3.中藥的開發(fā)，應(yīng)將療效放在首位，正確處理好療效與其它方面的關(guān)系

中藥的開發(fā)，療效應(yīng)放在首位。但考慮到藥品使用者的健康、對藥品的接受心理及市場競爭的需要，我們在中藥開發(fā)時又必須注重藥品的安全性及方便性。藥品的這三種屬性對于中藥開發(fā)來說，往往是相互制約的。要想開發(fā)出所謂的“三效”“三小”“五方便”的中藥是相當(dāng)困難的，如何處理好療效與其它方面的辨證關(guān)系，找到療效與其它方面的平衡點，是我們在中藥新藥開發(fā)時需要研究的課題。

3.1療效與劑型的關(guān)系

現(xiàn)代中藥的劑型是為療效服務(wù)的，如注射液；同是也是為藥物使用的方便性，如緩釋制劑及服用量減少的劑型。在療效與方便性之間，應(yīng)特別辨證地處理好二者的關(guān)系。的確，采用現(xiàn)代工藝，經(jīng)過提純處理，一部份傳統(tǒng)中藥可通過改變劑型，方便服用，同時又保持了原有的療效。但如果忽視療效，片面追求方便服用，顯然是不可取的。所以，有人說，中藥改革的難點在于制劑的改革。對于不少中藥復(fù)方，特別是大處方，在有效成分還不是十分明了的情況下，為求方便強制對其進行濃縮，這顯然是不合適的，這往往造成療效的喪失。如現(xiàn)在將六味地黃丸濃縮成為一小粒膠囊，一天只服一粒，療效能否跟原來一樣，值得懷疑。從市場角度上看，帶有保健性質(zhì)的六味地黃丸似乎還可以這么做。但對于危重疾病用藥，如腫瘤，決不提倡這樣做。對于急重癥疾病，藥品是用來治病救命的，強調(diào)的就是療效，方便性是次要的，只要是真正有效，再難服患者也會使用；而對于帶保健性質(zhì)、療效的體現(xiàn)不是很明顯及有效成分非常明確的中藥，開發(fā)就應(yīng)從市場角度出發(fā)，首先考慮其服用的方便性，盡量采用先進的濃縮劑型以方便患者長期使用。

3．2療效與類別的關(guān)系

療效與類別并無密切的相關(guān)性。從中藥中提取有效成分，既可提高療效、易控質(zhì)量，也大大減少了服用量，這是我們研究的方向，如我國成功開發(fā)的青蒿素。但事實上，由于中藥的復(fù)雜性，往往純度與藥效不完全成正比關(guān)系，原一類、二類中藥技術(shù)含量可能較高，但并不一定類別越高，療效越好；一、二類中藥的有效單體純度要求高，在分離、純化過程中遇到的技術(shù)問題較多，而往往純度與藥效不完全成正比關(guān)系，毒性或不良反應(yīng)卻有可能越純越大越嚴重。相反，中藥復(fù)方通過配伍可達到減毒增效的作用，這是中藥的優(yōu)勢所在，雖有其藥多量大，標準不易控制的缺點，但仍應(yīng)作為開發(fā)的主流，這些缺點也隨著制劑技術(shù)水平的提高正逐漸被克服。因而中藥開發(fā)不應(yīng)過于強調(diào)類別，究竟如何取舍，當(dāng)以保證療效為最高標準。

3．3療效與安全的關(guān)系

藥品要求的是安全、有效、質(zhì)量可控，中藥開發(fā)時對待藥品的安全性和有效性要辨證的對待，療效是藥品存在的根本，特別是對于一般藥物難以治療的急重危癥，只要是對于患者來說療效大于毒害的藥物，就有其開發(fā)價值。中藥材及復(fù)方經(jīng)多年的臨床使用，對其用法用量及副作用已有較清楚的認識，一般來說，使用較為安全，但當(dāng)中也有不少有毒藥材。對待這些有毒的藥材，我們不應(yīng)放棄對其的開發(fā)，對于某些難癥、重癥，有毒藥材往往能起到其它藥品所達不到的療效。如：砒霜、雷公藤的開發(fā)等等。但對于人們長期服用的慢性病及保養(yǎng)藥物，開發(fā)首要考慮的應(yīng)是藥品的安全性。

4.新形式下中藥的開發(fā)必須首先考慮其是否能通過嚴格的臨床試驗

目前公認阻礙中藥走向世界最大的問題是藥品質(zhì)量控制問題，對產(chǎn)品開發(fā)的臨床設(shè)計沒能引起足夠重視。但是我們應(yīng)當(dāng)看到隨著5P工程的實施，中藥走向世界的頸瓶將不再是質(zhì)量標準問題，而是臨床方案的設(shè)計及臨床評價結(jié)果能不能經(jīng)得起嚴格的臨床驗證和國際公認的問題。

對于藥品來說，臨床試驗的重要性要遠大于臨床前的實驗研究，因為藥品的最基本屬性——有效性及安全性最終都是靠它檢驗的。大家都知道國外研究一個新藥從基礎(chǔ)研究開始直到獲得承認、生產(chǎn)上市，一般需要10年以上的時間，每個新藥的平均開發(fā)費用約為3～5億美元，而其中，所花的費用及時間70%以上是花在臨床研究上。

回頭看看國內(nèi)中藥的新藥臨床研究，主要因資金投入問題，質(zhì)量遠達不到國際水平，臨床結(jié)果很難得到國際同仁的認同，因而也不可能以藥品身份進入國際市場。中藥如要進軍世界，在研發(fā)時就應(yīng)按國際公認的標準進行嚴格的臨床研究（當(dāng)然，中藥新藥臨床療效評價體系的設(shè)計，是一個需要我們深究的大課題，在此不作深入討論）。

隨著國家食品藥品監(jiān)督管理局將中藥審評的重點逐漸向臨床試驗研究傾斜，實行寬進嚴出的轉(zhuǎn)化，中藥的開發(fā)從研究立項起就應(yīng)很好地對臨床研究進行規(guī)劃，確認所立項目能否通過嚴格的臨床驗證。

5.中藥的開發(fā)應(yīng)具有戰(zhàn)略意識和整體規(guī)劃

一個新藥產(chǎn)品的開發(fā)是否有戰(zhàn)略意識和整體規(guī)劃，決定著今后上市能否成功，主要表現(xiàn)在以下幾方面：

5.1有經(jīng)營思想

新藥是特殊的產(chǎn)品，是一種高投入、高回報的商品，因此研制者無論是企業(yè)還是科研人員，從新藥研制之始就應(yīng)有經(jīng)營該產(chǎn)品的意識與思想，我最終要生產(chǎn)出一個什么樣的產(chǎn)品，我的產(chǎn)品要達到什么樣的質(zhì)量，我的產(chǎn)品要替代目前市場上的哪個品種，我將如何推銷出該產(chǎn)品，從這個新產(chǎn)品中我要得到什么回報等這些都應(yīng)在立項時考慮好。在這種意識的指導(dǎo)下開發(fā)出來的新藥才有針對性，才能適合市場及患者的需求。

5.2中藥開發(fā)要考慮藥源保障問題

盡管我國藥用資源品種豐富，但一些藥材產(chǎn)量稀少，無法滿足藥品工業(yè)化生產(chǎn)的需求。另外由于藥材產(chǎn)地的不同，各地藥材的質(zhì)量存在較大的差異，使得中藥的質(zhì)量難以控制，影響藥物的療效。因而在中藥開發(fā)前，處方必須要選擇能保障藥源質(zhì)量及供應(yīng)的藥材。

5.3對研究工作進行全面的項目管理

中藥的開發(fā)是多個部門和多個人員共同完成的工程，期間包括處方篩選、制劑工藝、藥理試驗、臨床研究、資料總結(jié)、專利設(shè)計、注冊報批等多道工序。如果缺少對新藥研究整個流程、技術(shù)及市場的全面了解，這往往會造成開發(fā)工作上的脫節(jié)、研究效率降低及申報設(shè)計、專利申請上有缺陷。因此，中藥新藥的研究需有知識全面、熟悉其技術(shù)及申報流程的專業(yè)人員對整個新藥研究項目進行全面的協(xié)調(diào)和管理及經(jīng)營運作，以保證開發(fā)的效率、效益與質(zhì)量。

5.4戰(zhàn)略規(guī)劃務(wù)實，設(shè)計上有可持續(xù)研究意識

新藥開發(fā)的規(guī)劃要量力而行，應(yīng)從自身的實際需要、發(fā)展方向及自身經(jīng)濟及技術(shù)實力出發(fā)，選取最適合自己研究的新藥項目，并根據(jù)有關(guān)政策的變化，及時有遠見地調(diào)整研究方向。選題不光要有針對性，還應(yīng)兼顧與其它項目的協(xié)調(diào)共進，盡可能做到利用有限的資源進行可持續(xù)研究，可采取以舊養(yǎng)新、以小項目養(yǎng)大項目的策略，使整體的研究有梯度的進行，避免重復(fù)研究，使研究項目一個接一個地不斷向前滾動，不斷增值。

5.5充分利用網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)，進行各學(xué)科的先進科技與開發(fā)項目的整合

21世紀新藥研究是建在通過對基因和分子水平的基礎(chǔ)研究，進一步認識生命過程和疾病機制的基礎(chǔ)上的。計算機技術(shù)、現(xiàn)代合成技術(shù)、生物技術(shù)的應(yīng)用以及藥物化學(xué)與分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)、酶學(xué)等學(xué)科的發(fā)展與相互滲透，為新藥開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。特別是互聯(lián)網(wǎng)使信息的共享為各科科研的提供了極大的便利，可以說各個學(xué)科的開發(fā)動態(tài)及前沿技術(shù)在互聯(lián)網(wǎng)上都可查到。因而中藥的開發(fā)可充分參考共享文獻數(shù)據(jù)庫及專利數(shù)據(jù)庫公開的技術(shù)方法進行設(shè)計，融合多個學(xué)科的先進技術(shù)，加快轉(zhuǎn)化中藥的基礎(chǔ)研究成果，站在他人肩膀上進行研究。從而避免低水平重復(fù)，提高開發(fā)效率。

6.中藥開發(fā)要事先考慮知識產(chǎn)權(quán)，重視專利的設(shè)計

很多中藥研究人員包括企業(yè)決策者對《專利法》的了解不夠，對于新藥研究知識產(chǎn)權(quán)的保護，只依賴新藥行政保護及中藥品種保護。只有專利保護才是最根本的知識產(chǎn)權(quán)保護，新藥行政保護及中藥品種保護只在我國起作用，中藥新藥要想走向世界必須依靠專利的保護。拿現(xiàn)在我們時常提起的FDA批準進行臨床試驗的復(fù)方丹參滴丸來說，即使真的通過臨床可檢驗獲準進入美國，因其在國外沒有專利的有效保護，他人也可以隨意仿制，得不到產(chǎn)品市場銷售的獨占權(quán)，到頭來也只是為人作嫁。在中國國內(nèi)，隨著新法規(guī)的出臺，行政保護的取消及中藥品種保護條例的即將修改，中藥新藥的知識產(chǎn)權(quán)保護重心將逐漸轉(zhuǎn)移到專利保護中來。因此我們在進行中藥新藥開發(fā)的同時就須考慮新藥專利的設(shè)計。當(dāng)前中藥發(fā)明的下列主題可以在中國申請專利保護：中藥配方；組分的劑量配比；中藥炮制技術(shù)；中藥有效部位；中藥制劑；中藥的制備方法；新的醫(yī)療用途。專利制度對中藥新藥的保護有很多技巧，只要設(shè)計得當(dāng)，幾乎所有的中藥新藥都可能獲得有效的保護，保證開發(fā)者對所開發(fā)產(chǎn)品市場銷售的獨占權(quán)。

7.制藥企業(yè)應(yīng)成為中藥開發(fā)的主體

企業(yè)應(yīng)成為中藥開發(fā)的主體，且國家也有將新藥開發(fā)的主體轉(zhuǎn)向企業(yè)的導(dǎo)向。但很多企業(yè)對于中藥研發(fā)還是重視不夠，要達到這個目的關(guān)鍵的是如何使眾多的企業(yè)認識到投資中藥開發(fā)對于自身發(fā)展的重要性及緊迫性。企業(yè)投資于研發(fā)，不僅有助于整個中藥開發(fā)的促進，更重要的是將會給企業(yè)自身帶來巨大的效益。企業(yè)作為中藥開發(fā)主體，有利于開發(fā)出最適合自身銷售的產(chǎn)品，以獲得最大利潤，維持企業(yè)的持續(xù)發(fā)展；開發(fā)出最適合自身生產(chǎn)的產(chǎn)品，以降低生產(chǎn)成本；有利于獲得有自己識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，以保證自己銷售的獨占性，適應(yīng)加入世貿(mào)后的國內(nèi)外市場的需要；有助于提高自身的科技水平，樹立起自身的高科技形象，增長自己的品牌效應(yīng)，為中藥產(chǎn)品的技術(shù)銷售打下良好的基礎(chǔ)。雖然現(xiàn)在一些優(yōu)秀企業(yè)中富有遠見的企業(yè)家早已認識到這一點，如江蘇揚子江藥業(yè)、三九醫(yī)藥等都已投巨資建立起自己的中藥研發(fā)隊伍，但對于整個中藥產(chǎn)業(yè)來說，中藥開發(fā)還需要更多的優(yōu)秀企業(yè)加入到當(dāng)中來?？蒲幸仓挥信c企業(yè)緊密結(jié)合，才能開發(fā)出更適合市場需求、質(zhì)量合格的產(chǎn)品。（完）

摘自：《中國中醫(yī)藥報》文/北京中醫(yī)藥大學(xué)　王玉英