雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎困境突圍

涂勝豪

對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效最為突出的中藥首推雷公藤。最早記載雷公藤功效的是明朝蘭茂所著的《滇南本草》，書中稱其“味辛，性溫，有毒，入肝脾十二經(jīng)，行十二經(jīng)絡(luò)”，具有“治筋骨疼痛，風(fēng)寒濕痹，麻木不仁，癱瘓痿軟，濕氣流痰”等功效。雷公藤的獨(dú)特療效得到國(guó)內(nèi)外眾多醫(yī)學(xué)專家的高度重視，則始于20世紀(jì)60年代初，自此以后，雷公藤在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病的治療中逐漸推廣運(yùn)用，并于20世紀(jì)70年代以后迎來(lái)了雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的高潮。

但不可否認(rèn)的是，近幾年來(lái)，人們對(duì)雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)注少了許多，相關(guān)的臨床和實(shí)驗(yàn)研究明顯萎縮。而且，由于國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界對(duì)中藥不良反應(yīng)的重視，對(duì)雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的負(fù)面報(bào)道不斷增多，有人甚至一提雷公藤便談虎色變，徹底否定其在治療風(fēng)濕病中的地位和作用。筆者認(rèn)為，我們應(yīng)該以科學(xué)的精神、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，實(shí)事求是地認(rèn)真總結(jié)雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病的經(jīng)驗(yàn)，冷靜地分析造成目前困境的原因，找出存在的問(wèn)題，確定雷公藤在風(fēng)濕病治療中的合理地位。

尋找療效差異原因

在運(yùn)用雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，很多臨床醫(yī)生都有這樣的體會(huì)：有的患者療效非常理想，有的卻療效平平，有的甚至完全無(wú)效。這是什么原因呢？

造成療效個(gè)體差異的原因很多，從藥物基因組學(xué)的角度，發(fā)現(xiàn)不同的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，因其某些重要作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性，影響了其對(duì)雷公藤的反應(yīng)。如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者IL-1β基因-511C-T多態(tài)性，可影響外周血中單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)L-1β的分泌；攜帶IL-1β-5111I／T純合子基因型的患者，雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)其PBMC分泌IL-1β的抑制作用較弱。又如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者TNF-α基因啟動(dòng)子區(qū)-308位點(diǎn)G-A多態(tài)性與TNF-α的分泌量相關(guān)，雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)GC基因型組PBMC分泌TNF-α有顯著的抑制作用，而對(duì)AA或AG基因型組的抑制作用明顯降低。

因此，在以后的工作中，還有必要進(jìn)一步研究藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物其他作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性與療效的關(guān)系。從中醫(yī)角度來(lái)看，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可分為不同的證型，是否存在雷公藤治療的最適合證型，這也是今后應(yīng)進(jìn)一步研究的課題之一。

克服療效瓶頸

一般而言，患者連續(xù)服用雷公藤3個(gè)月左右，其療效即達(dá)到頂峰，此后療效難以進(jìn)一步提高，即進(jìn)入平臺(tái)期；若連續(xù)服用4個(gè)月以上，療效反有減退趨勢(shì)，但停藥l~2個(gè)月后重新再服用，則又能恢復(fù)其治療作用。

為了探求產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中醫(yī)科的研究人員在體外采用濃度梯度法，建立健康人PBMC對(duì)雷公藤內(nèi)酯醇耐藥的模型。研究表明：雷公藤內(nèi)酯醇作用于人PBMC一段時(shí)間后，能誘導(dǎo)PBMC對(duì)雷公藤內(nèi)酯醇耐藥現(xiàn)象，PBMC的部分耐藥基因表達(dá)明顯增加。這提示雷公藤療效瓶頸的產(chǎn)生可能與機(jī)體產(chǎn)生耐藥機(jī)制有關(guān)。

因此，為了避免機(jī)體對(duì)雷公藤耐藥，有必要聯(lián)合用藥、間斷用藥。實(shí)踐證明，小劑量雷公藤與其他抗風(fēng)濕藥物聯(lián)用，既能減少藥物不良反應(yīng)，又能提高療效。同時(shí)，還可以借鑒細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥、腫瘤耐藥的研究思路，尋找其他對(duì)抗藥物耐受的方法和措施。

關(guān)注終點(diǎn)事件

對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，不僅要關(guān)注患者癥狀、體征的改善，更為重要的是要提高患者生活質(zhì)量，延緩或阻止骨關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)程，這是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的終極目標(biāo)。西藥甲氨喋呤作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典一線藥，國(guó)外已經(jīng)有人按照循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)其進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10余年的系統(tǒng)、多中心的觀察，以確定甲氨喋呤對(duì)骨關(guān)節(jié)侵蝕是否有保護(hù)作用。這對(duì)于研究雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及其他風(fēng)濕性疾病具有啟發(fā)作用。

目前已經(jīng)有大量的文獻(xiàn)報(bào)道顯示，雷公藤能夠減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的癥狀和體征，降低血沉、C反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)和類風(fēng)濕因子滴度，但是對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重要指標(biāo)——骨關(guān)節(jié)破壞是否改善，則報(bào)道不多，尤其缺乏長(zhǎng)期的，如5年以上乃至10年以上的前瞻性研究。因此，長(zhǎng)期服用雷公藤制劑對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者生活質(zhì)量將產(chǎn)生什么樣的影響，應(yīng)是今后臨床工作者重要的研究課題。

減少不良反應(yīng)

患者服用雷公藤制劑出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的重要原因之一是沒(méi)有嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。有的人將雷公藤視為特效藥，不分男女老幼，單獨(dú)、長(zhǎng)期使用一味雷公藤，在用藥過(guò)程中不注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能的變化。這樣不分病情、不看對(duì)象、不按規(guī)律盲目濫用雷公藤，結(jié)果往往適得其反，極易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。嚴(yán)格掌握雷公藤適應(yīng)證，避免濫用是其安全用藥的基礎(chǔ)。實(shí)踐表明，只要有針對(duì)性而不是無(wú)選擇地使用，有限制性而不是盲目地使用，既依靠它又不完全依賴它，雷公藤的不良反應(yīng)是完全可控可防的。另外采用中藥復(fù)方以增效減毒，進(jìn)行劑型改革，將小劑量雷公藤與其他中西藥聯(lián)合運(yùn)用，也是減少其不良反應(yīng)的重要方法，值得嘗試、摸索。

總之，雷公藤的使用應(yīng)該長(zhǎng)期規(guī)劃，遠(yuǎn)近結(jié)合，既要改善目前癥狀，又要控制病變的發(fā)展。多種藥物合理搭配、聯(lián)合使用及分階段交替使用，以增強(qiáng)協(xié)同療效，減少不良反應(yīng)，根據(jù)不同個(gè)體，不同病情發(fā)展階段及活動(dòng)程度，有的放矢，動(dòng)態(tài)地制定治療方案，只有這樣才能真正合理、科學(xué)、持久應(yīng)用雷公藤，充分發(fā)揮其治療作用，減少不良反應(yīng)。

（作者單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中醫(yī)科）