《生物化學(xué)與分子生物學(xué)》 三、谷氨酸的代謝與功能

腦的游離氨基酸組成與血漿有很明顯的差別，這是由于血腦屏障的特點和腦本身氨基酸代謝特點造成的。腦和血漿中某些游離氨基酸的含量對比如表14-3。

表14－3　人腦和血漿中某些游離氨基酸的含量

氨基酸腦血漿微克分子／克微克分子／毫升谷氨酸10.60.05N-乙酰天門冬氨酸5.7-谷氨酰胺4.30.7γ－氨基丁酸2.3-天門冬氨酸2.20.01色氨酸0.050.05

由表14-3可見，腦中游離氨基酸以谷氨酸(Glu)含量最高，它比其在血漿中的濃度要高出200倍以上。谷氨酸、谷氨酰胺(Gln)和γ氨基丁酸(GABA)三者含量總和約占腦中游離氨基酸總量的一半。所以，在腦的氨基酸代謝中，谷氨酸占有重要位置。

然而，谷氨酸難以通過血腦屏障，腦內(nèi)谷氨酸來源于自身的合成，同位素示蹤實驗表明腦內(nèi)谷氨酸合成的原料是葡萄糖，它來自血糖。葡萄糖進入腦細(xì)胞后先轉(zhuǎn)變成α－酮戊二酸(α－KG)，后者可在谷氨酸脫氫酶的催化下轉(zhuǎn)變成谷氨酸，亦可經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用生成谷氨酸，一般認(rèn)為后一途徑更切合實際，因為谷氨酸脫氫酶(GDH)催化逆反應(yīng)時KmNH4＋為8mM，遠高于細(xì)胞內(nèi)氨之濃度。谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下與氨結(jié)合成為谷氨酰胺，這是一個耗能反應(yīng)(消耗ATP)，腦中谷氨酰胺合成酶的活性強，其KmNH4＋僅為0.39mM。所生成的谷氨酰胺，與谷氨酸不同，可以通過血腦屏障而進入血中，這樣，腦組織從血中攝入葡萄糖，通過代謝，還血液以谷氨酰胺，清除了腦中的氨，以免氨的積存危害腦的功能。

圖14－1　腦中谷氨酸代謝與氨的消除

腦中谷氨酸代謝的另一個特點是脫羧生成γ－氨基丁酸(又名γ－氨酪酸GABA)，催化此反應(yīng)的酶是谷氨酸脫羧酶(GAD)，它需要磷酸吡哆醛作輔酶。GABA是一種抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)，僅見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦內(nèi)GABA主要貯于灰質(zhì)，特別是紋狀體、黑質(zhì)、小腦的齒狀核等處。

GABA對中樞神經(jīng)元有普遍性抑制作用。1963年曾有人提出，GABA能作用于突觸前神經(jīng)末梢，減少興奮性遞質(zhì)的釋放，從而引起抑制。這種效應(yīng)稱為突觸前抑制(presynaptic inhibition)。GABA在脊髓中的作用就是以突觸前抑制為主。在腦內(nèi)則GABA主要是引起突觸后抑制(postsynaptic inhibition)。睡眠時皮層釋放GABA增多，因此有人認(rèn)為GABA可能與睡眠、覺醒的生理機能有關(guān)。

圖14－2a　腦中TCA循環(huán)和GABA代謝旁路圖14－2b　GAD和GABA－T的作用

在神經(jīng)元胞體和突觸(synapse)的線粒體內(nèi)含有大量的γ－氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶(GABA－T)，它可催化GABA與α酮戊二酸之間的轉(zhuǎn)氨作用，生成琥珀酸半醛(succinic acid semialdehyde)和谷氨酸。這可看作是GABA滅活的一種方式。GABA－T也是需要磷酸吡哆醛作輔酶，但與GAD比較，它同磷酸吡哆醛的親和力大，所以當(dāng)體內(nèi)維生素B6缺乏時，主要影響GAD的活性。例如，使用異煙肼治療結(jié)核病時，由于異煙肼能與維生素B6(吡哆醛)結(jié)合成異煙腙(isoniazone)，加速維生素B6從尿中排泄，引起腦組織內(nèi)維生素B6濃度下降，GAD活性亦下降，結(jié)果GABA的合成受阻，容易使中樞過度興奮而發(fā)生抽搐等癥狀。所以長期使用異煙肼時應(yīng)合并使用維生素B6。此外，臨床上對于驚厥、妊娠嘔吐的病人，也常使用維生素B6，其道理也是提高腦組織內(nèi)GAD的活性，使GABA生成增多，中樞抑制相對加強。

圖14－3　GAD與GABA－T的作用最適pH

GABA經(jīng)轉(zhuǎn)氨作用后的產(chǎn)物琥珀酸半醛可脫氫生成琥珀酸，后者進入三羧酸循環(huán)而被氧化利用。因此，與腦組織中的三羧酸循環(huán)相連系，存在著一條GABA代謝旁路(GABa shunt)。

谷氨酸脫羧酶與γ－氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶的協(xié)同作用對保持腦中GABA一定濃度有重要意義。兩種酶的最適pH不同，GAD的最適pH為6.5，而GABA－T則為pH8.2。(圖14－3)由此可見，腦細(xì)胞內(nèi)pH稍有變動就可明顯改變這兩種酶的活性對比。當(dāng)酸中毒時，腦中GAD活性增強而GABA－T活性減弱，可致腦中GABA水平上升，呈現(xiàn)中樞抑制；反之，當(dāng)堿中毒時腦中GABA－T活性增強而GAD活性減弱，腦中GABA水平下降，易于發(fā)生痙攣。

尚須指出，谷氨酸對神經(jīng)中樞有興奮作用，而其脫羧產(chǎn)物GABA卻有抑制作用，所以谷氨酸的代謝與中樞的興奮和抑制調(diào)節(jié)有關(guān)。此外，通過GABA代謝旁路，也把腦的氧化代謝與興奮抑制功能聯(lián)系起來了。