《流行病學(xué)》 二、隊列研究

（一）概說

大多數(shù)慢性病都是歷時多年的一個過程所形成。在此期間發(fā)生的許多事件都可能起致病作用。對一群人在某種病尚未明顯發(fā)生前，對某個（或某些）可能起病因作用或保護作用的事件的后果進(jìn)行隨訪監(jiān)測，是一種從“困”觀“果”的研究方法。

隊列研究（又譯為定群研究、群組研究）（cohort study）就是這樣研究病因的一種流行病學(xué)方法。研究對象是加入研究時未患所研究疾病的一群人，根據(jù)是否暴露于所研究的病因（或保護因子）或暴露程度而劃分為不同組別，然后在一定期間內(nèi)隨訪觀察不同組別的該?。ɑ蚨喾N疾病）的發(fā)病率或死亡率。如果暴露組（或大劑量組）的率顯著高于未暴露組（或小劑量組）的率，則可認(rèn)為這種暴露與疾病存在聯(lián)系，并在符合一些條件時有可能是因果聯(lián)系（圖4-2）。

圖4-2 隊列研究示意圖

各組除了暴露有無或程度不同之外，其他可能影響患病或死亡的重要因素應(yīng)具有可比性（均衡性）。但并不要求除暴露狀況外一切方面都可比，這在觀察性研究中實際上是做不到的。有些因素可在數(shù)據(jù)分析中得到控制。

隊列研究所觀察的結(jié)局是可疑病因引起的效應(yīng)（發(fā)病或死亡），除了所研究的一種病，還可能與其他多種疾病也有聯(lián)系，這樣就可觀察一個因素的多種效應(yīng)，而這正是隊列法不可取代的用途。

根據(jù)作為觀察終點的事件在研究開始時是否已經(jīng)發(fā)生，可把隊列研究分為前瞻性與回顧性兩類。

另有一種雙向型的隊列研究，適于研究對人體兼有短期與長期效應(yīng)的因素，可用回顧性隊列法研究前者而用前瞻性隊列法研究后者。

還有一種把病例對照法與前瞻法結(jié)合起來的設(shè)計。其特點是用隊列法建起隊列（研究對象）并隨訪發(fā)現(xiàn)其中發(fā)生的病例，然后用病例對照法調(diào)查病例及隊列中適于作對照的一部分人的暴露史。這里，病例與對照都來自一個界定明確、有基線資料記錄的隊列，暴露史的質(zhì)量較高，還可以有病例尚未發(fā)病時的實驗室檢驗記錄，而且可以省去對占絕對多數(shù)的未發(fā)病成員的暴露史調(diào)查。

隊列研究從方法上來說并不比病例對照法復(fù)雜，但實際進(jìn)行起來卻問題較多，因為觀察人數(shù)多、期限長，組織工作復(fù)雜，開支龐大。但是，隊列法是一種重要的醫(yī)學(xué)觀察方法，已經(jīng)為解決現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一些迫切問題（例如癌癥和心血管病）做出重要貢獻(xiàn)，所以作為臨床醫(yī)生也應(yīng)該對其原理有所了解，而且這對于科學(xué)思維能力和批判地閱讀能力的培養(yǎng)，也是大有裨益的。

（二）前瞻性隊列研究

前瞻性隊列研究首先根據(jù)研究對象在加入研究時的暴露情況分組，以后通過直接觀察或其他信息渠道確定其中在某段時間內(nèi)（對慢性病通常為10年至二三十年）發(fā)生的病例或死亡，最后比較各組的發(fā)病率或死亡率。

1.研究隊列的選擇

（1）特別暴露組：因為隊列研究通常用于驗證經(jīng)過病例對照研究建立起來的假設(shè)，已有關(guān)于可疑病因的足夠知識供選擇暴露組之用?？蛇x擇超額暴露于可疑病因或生活習(xí)慣或職業(yè)可能與所研究疾病有關(guān)的人，建立暴露組。另外設(shè)一個未暴露組（對照組），用于估計暴露組倘未暴露于該因素時可能的發(fā)病或死亡水平。有時可不設(shè)對照組，而是把暴露組的率與全人群的率作比較，因為對特殊暴露（例如職業(yè)、醫(yī)藥）而言，暴露者在人群內(nèi)總是少數(shù)或極少數(shù)，所以可把全人群的率視作未暴露者的率。

（2）某人群的一個樣本：某個人群（例如工廠）內(nèi)的成員對可疑病因的暴露狀況不同時，可分作不同的組并互相比較（又稱內(nèi)部比較）。

不論哪種隊列，都應(yīng)選擇暴露情況易查明，便于隨訪又較穩(wěn)定的人群。如果從全人群（例如某地）抽取樣本建立隊列，應(yīng)限于從暴露者比例高的范圍內(nèi)（例如某年齡段）或嚴(yán)重暴露者（即高危人群）之中抽樣，這樣可使所需樣本較小，隨訪期較短。

樣本含量的估計見附錄五（三）。

2.基線資料的收集　首先，暴露必須有明確定義。其次，根據(jù)資料或特別檢查結(jié)果，評定隊列成員的暴露狀況，剔除其中已患或疑似已患所研究疾病的人和對之不易感的人。原則是只能以受危者，即有可能患這種病但并未患這種病的人，作為觀察對象。除所研究的暴露之外，還要收集與患病危險度有關(guān)系的其他暴露的資料。資料來源有醫(yī)療記錄、勞動記錄、勞保資料、訪問、醫(yī)療檢查、環(huán)境測定等。

職業(yè)暴露的測定是個復(fù)雜問題。最好有實測個人暴露量數(shù)據(jù)。如沒有，可以工種（工作崗位或車間）作為暴露指標(biāo)，再加暴露時間（工齡），作為暴露劑量的間接粗略估計。暴露劑量的測定為研究劑量反應(yīng)關(guān)系所必需。劑量反應(yīng)關(guān)系在此是指暴露劑量和一個人群中發(fā)生某一標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)（如發(fā)病、死亡等）的人數(shù)的關(guān)系。

有的因子除職業(yè)環(huán)境暴露外，還有來自家庭環(huán)境、局部環(huán)境和區(qū)域環(huán)境的暴露，評價個人或人群暴露量時都應(yīng)包括在內(nèi)。

與個人生活習(xí)慣或性格有關(guān)的因子，如吸煙、膳食、體力活動等，須通過訪問調(diào)查和填表加以定量測定。

研究因子屬于生理、生化指標(biāo)的，須檢查測定。

3.隨訪　應(yīng)進(jìn)行盡可能完全的隨訪，以確定各成員的結(jié)局。所謂結(jié)局是預(yù)定的觀察終點，通常是死亡或發(fā)病。如以其他健康效應(yīng)作為終點，則其確定更復(fù)雜。

隨訪的方法有直接的，如函調(diào)、面談、定期體檢，有間接的如醫(yī)院病歷，死亡登記、疾病報告卡、人事檔案、勞保資料、保險檔案等，須根據(jù)結(jié)局的性質(zhì)選用。

隨訪的目的主要有二：①確定哪些人尚在觀察之中，哪些已死亡，哪些已無法追蹤，即弄清楚率的分母的信息；②確定終點事件的發(fā)生，即確定關(guān)于率的分子的信息。關(guān)于分子的信息，必須盡可能地正確；關(guān)于分母的信息，如果無法掌握每一成員的動態(tài)，則不得已時也可用抽樣、用壽命表法計算預(yù)期數(shù)等方法估計。

失訪及其處理：由于隨訪對象多、時間長，不可避免會有中途不知下落的成員，也可能有拒絕繼續(xù)受觀察的人，這就產(chǎn)生了失訪。如果暴露組與未暴露組的失訪率相似，失訪者與未失訪者的結(jié)局發(fā)生率也相似，則失訪將不會產(chǎn)生偏倚。所以應(yīng)盡可能取得失訪者結(jié)局的信息，或從失訪者中抽取樣本調(diào)查其結(jié)局。如果有健全的生命統(tǒng)計制度和完善的的社會福利制度，要檢索隊列中某一成員的死亡日期和死因，可以利用多種便利的信息來源，所以即使對失訪者也有可能知道其結(jié)局。比較現(xiàn)實可行的方法是把失訪者與未失訪者的基線資料中的一些特征加以比較，如差別不大，則可假定結(jié)局發(fā)生率的差別可能也不大。否則，對選擇偏倚可能產(chǎn)生的影響應(yīng)有充分估計。因為失訪產(chǎn)生的問題不易圓滿解決，所以一方面要盡可能減少失訪，另一方面要認(rèn)識可能由此產(chǎn)生的偏倚并設(shè)法估計其影響。隨訪率可作為衡量研究質(zhì)量的一個標(biāo)準(zhǔn)。如無把握保持近于完全的隨訪率，則不應(yīng)貿(mào)然進(jìn)行隊列研究。失訪問題主要是在封閉隊列（固定人群）發(fā)生的問題。

4.偏倚　隊列一般是全人群的一個有高度選擇性的亞群，所以隊列研究的結(jié)論不能無條件地推及全人群，但這并不影響其真實性。如果隨訪工作做得好，一般不會發(fā)生選擇偏倚。疾病或死亡信息（即終點的判定）的收集，要保證各組間信息質(zhì)量的可比性，而且不受研究對象暴露狀態(tài)的影響，以免發(fā)生信息偏倚?；貞泴?dǎo)致的信息偏倚是影響病例對照研究真實性的一大問題，但對隊列研究影響不大。混淆因素最普通的是年齡與吸煙，其他混淆因素視暴露種類而異，應(yīng)收集資料，以便在分析時控制其作用。

5.結(jié)果分析　隊列研究是發(fā)生率的研究，包括疾病發(fā)生率與死亡發(fā)生率。以死亡作終點的隊列研究比以發(fā)病作終點的為多，這是因為死亡的確定比發(fā)病的確定容易。

隊列研究的結(jié)果，可以用來計算所研究疾病在隨訪期間的發(fā)病率或死亡率及各種專率。通過對暴露組與非暴露組的率或不同劑量的暴露組的率的比較，或暴露組的率與全人群的率比較，便可檢驗病因假設(shè)；對可疑病因的暴露與疾?。ㄋ劳觯┦欠翊嬖诼?lián)系；聯(lián)系強度如何；是否是因果聯(lián)系。

（1）率的計算

1）累積發(fā)病率（cumulative incidence rate，CI）：某一固定人群在一定時期內(nèi)某病新發(fā)生例數(shù)（D）與時期開始總?cè)藬?shù)（N）之比（表4-7，公式4-7）。也就是一般所說的發(fā)病率。隨訪期越長，則病例發(fā)生越多，所以CI表示發(fā)病率的累積影響。CI又是平均危險度的一個指標(biāo)，也就是一個人在特定時期內(nèi)發(fā)生該病的概率。

CI＝C／N（式4-7）

2）發(fā)病密度（incidence density，ID）：當(dāng)隊列是一個動態(tài)人群時，觀察人數(shù)變動較大（因失訪、遷移、死于他病、中途加入等），應(yīng)該用發(fā)病密度來測量發(fā)病情況（表4-8，公式4-8）。發(fā)病密度是一定時期內(nèi)的平均發(fā)病率。其分子仍是一個人群在期內(nèi)新發(fā)生的例數(shù)（D），分母則是該人群的每一成員所提供的人時的總和。所謂人時（person-time，PT）是觀察人數(shù)乘以隨訪單位時間的積。發(fā)病密度即說明了該人群發(fā)生的新病例數(shù)，又說明該人群的大小和發(fā)生這些例數(shù)所經(jīng)歷的時間。時間單位常用年，故又稱人年數(shù)（person-years）。一定的人時（人年）數(shù)可來自不同的人數(shù)與不同的觀察時間，例如100人年可來自100人觀察一年，或50人觀察2年，或200人觀察0.5年。

表4-7 累積發(fā)病率的計算

級別發(fā)病數(shù)未發(fā)病數(shù)發(fā)病率暴露組αbα/（α＋b）非暴露組cdc/ c＋d）合計α＋c（=D）D/（α＋b＋c＋d）

表4-8 發(fā)病密度的計算

組別發(fā)病數(shù)人年數(shù)發(fā)病密度暴露組αPT1α/PT1非暴露組cPTc/PT合計a＋c（=D）PTD/PT

ID=D/PT（式4-8）

人年數(shù)的算法：①固定人群，即封閉人群，人年數(shù)是每一個成員的具體觀察年數(shù)的總和。每一成員的觀察年數(shù)是從觀察開始算起到終點事件出現(xiàn)或研究結(jié)束時經(jīng)過的年數(shù)（月數(shù)、周數(shù)、以至日數(shù)均可折算為年數(shù)）；②動態(tài)人群，如果不知道每一成員進(jìn)入與退出的具體時間，就不能直接計算人年數(shù)。但如隨訪期間人數(shù)與年齡基本保持穩(wěn)定，則可用平均人數(shù)采以觀察年數(shù)得到總?cè)四陻?shù)。平均人數(shù)取得相鄰兩時段人數(shù)之平均數(shù)或年中人數(shù)，例如表4-9（節(jié)錄Doll與Hill關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的隊列研究第2報）。

表4-9 人年數(shù)的計算實例

年齡（歲）觀察人數(shù)人年數(shù)1951.11.011952.11.011953.11.011954.11.011955.11.011956.04.0135～8886914992879414971097964121145～7117725773817351721571913215655～6440494212437546015057524319909合計20097206182104321366219822223093276

例如，表4-9中“35～”歲組的人年數(shù)=（8886＋9149）÷2＋（9149＋9287）÷2＋（9287＋9414）÷2＋（9414＋9710）÷2＋（9710＋9796）÷2×5/12=41211；③各人隨訪年數(shù)不同，可先算出各人隨訪人年數(shù)，再計算總?cè)四陻?shù)；而且因為隨訪期內(nèi)各人的年齡在增長，到一定日期（某歲生日）年齡超過原屬年齡組上限時，應(yīng)計入下一年齡組的人數(shù)。所以可以算出各年齡組的總?cè)四陻?shù)以及不同年份（日歷年calendar year）的總?cè)四陻?shù)，結(jié)合同年齡組或同年份發(fā)生的病例數(shù)，即可算出各年齡組或年份的發(fā)病率（發(fā)病密度）。確切算法要根據(jù)每一成員的出生年、月、日和開始與終止觀察日期而動態(tài)地計算，可借助計算機。實際上還可用近似法：開始與終止觀察年份各算0.5年，同一年開始與終止的算0.25年，開始與終止年份之間，每年算1年。

人時率的標(biāo)準(zhǔn)誤、顯著性檢驗和分層分析方法，與通常以人數(shù)為分母的率所用的不同，本書從略。

（2）聯(lián)系的測量：研究某種暴露與疾病或死亡的聯(lián)系的基本方法是比較暴露組與未暴露組的發(fā)病率或死亡率，也就是計算出這些率的差或比。

1）率差：暴露組的發(fā)病率或死亡率與未暴露組同種率之差。說明由于暴露增加或降低的發(fā)病率或死亡率。有人稱率差為歸因危險度（attributable risk）也有人認(rèn)為稱為超額（或超常）危險度（excessrisk）比較合適，因其不含因果聯(lián)系的暗示。

2）人群歸因危險度（population attributable risk，PAR）率差與相對危險度都說明暴露的生物學(xué)效應(yīng)，但不能說明其對一個人群的危險程度或消除這種因素后可能使發(fā)病率或死亡率降低的程度，或即暴露的社會效應(yīng)。說明這種效應(yīng)的一個指標(biāo)是人群歸因危險度，它說明某一人群（包括暴露者與非暴露者）的某病發(fā)病（或死亡）率中可歸因于該暴露的部分，用所占比例或分?jǐn)?shù)表示，如下式：

（式4-9）

式中It=全人群的發(fā)病率，I=未暴露組的發(fā)病率。PAR又稱病因分?jǐn)?shù)（分值）（etiologic fraction EF），也可用百分比表示，稱為人群歸因危險度百分比。

①病例對照研究的PAR計算：從暴露的相對危險度（見下文“率比”）和人群對某因子的暴露率（Pe），可算出PAR。如果病例對照研究中對照組的暴露率可以代表人群暴露率，則可用下式：

（式4-10）

如以百分比表示，也稱為人群歸因危險度百分比（population attributable risk percent-age，PARP）。

②隊列研究用人時（發(fā)病密度）數(shù)據(jù)時的指標(biāo)計算：

暴露非暴露合計病例數(shù)αbm人年數(shù)cdPT

人群歸因危險度的大小取決于危險因子（病因）的相對危險度和人群暴露比例（表4-10）。例如，據(jù)Doll與Peto研究（1981），1978年美國癌癥死亡中的25％～40％（平均30％，約12萬人）可歸因于吸煙，而同年歸因于職業(yè)因素的癌癥死亡只占2％～8％（平均4％）。兩者相差這么懸殊是因為人群的吸煙率很高而暴露于職業(yè)性致癌因素的人相對很少。

表4-10 人群歸因危險度百分比與相對危

險度（RR）和人群暴露率（Pe）的關(guān)系

PeRR1.525100.010.51480.052517310.105929470.25112050690.5203367820.931477889

計算實例：表4-11是一項關(guān)于血清膽固醇水平與發(fā)生冠心?。–HD）的危險度的6年隨訪研究結(jié)果。這是從1948年開始的著名的美國Framingham心臟病隊列研究的一部分（此研究后來以當(dāng)初成員的后代為對象，繼續(xù)進(jìn)行）。

表4-11 40～59歲男子按初始血清膽固醇水平分組的冠心病6年發(fā)生情況

血清膽固醇（mg/dl）人數(shù)病倒數(shù)危險度平均年發(fā)病率相對危險度率差＜210454160.03520.00591.000.0000210~455290.06370.01061.810.0285≥245424510.12030.02003.390.0851合計1333960.07200.0120－－

轉(zhuǎn)引自Feinleib與Detels，1985

表中，危險度系用式4-7計算，也就是累積發(fā)病率，說明6年隨訪期間發(fā)生CHD的危險度，除以6得年平均發(fā)病率。膽固醇的濃度以觀察開始時檢查的結(jié)果為準(zhǔn)，相對危險度的計算以