《臨床生物化學(xué)》 一、神經(jīng)系統(tǒng)的生物化學(xué)特點

中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞構(gòu)成。神經(jīng)元是神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)單位。神經(jīng)元之間的相互作用以化學(xué)物質(zhì)（神經(jīng)遞質(zhì)）傳遞的方式進行，前一個神經(jīng)元在神經(jīng)沖動時從末梢向突觸間釋放神經(jīng)遞質(zhì)，后者與突觸后膜上的受體發(fā)生作用，引起一系列生理反應(yīng)。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能十分獨特，其代謝亦具特點。

（一）糖代謝

大腦含葡萄糖量為112±37mg/100g，人腦組織糖原含量僅為0.1％腦組織重。腦組織利用的葡萄糖主要靠血液提供，人腦對血糖濃度的波動極敏感，血糖濃度正常時，血腦屏障對葡萄糖的易化轉(zhuǎn)運能力頗強，腦對葡萄糖的需要不受腦毛細血管轉(zhuǎn)運的限制。據(jù)計算，人腦平均葡萄糖的利用率為31μmol/100g腦組織/分鐘，其中26μmol用于氧化供能，其余用于合成腦內(nèi)糖脂、糖蛋白的原料，或轉(zhuǎn)變成其它腦組織有用之物。葡萄糖在中樞神經(jīng)組織的氧化形式主要為有氧氧化和無氧酵解，占腦中葡萄糖分解率的90％-95％，其次是磷酸戊糖途徑，占5％-10％，1克分子葡萄糖在腦細胞內(nèi)徹底氧化供能可生成38克分子ATP，因葡萄糖氧化過程中形成的NADH＋H+主要通過蘋果酸-天冬氨酸穿梭進入線粒體內(nèi)。腦齡不同，葡萄糖氧化方式不盡相同，胎腦組織葡萄糖酵解供能，出生不久逐漸以糖的有氧氧化來提供能量。正常情況下，人腦乳酸生成量很低，為2.7μmol/（100腦組織·min），丙酮酸生成量0.6μmol（100g腦組織·min）。當(dāng)腦供血及供氧不足時，丙酮酸、乳酸生成明顯增加，可危害大腦功能。一旦氧供應(yīng)恢復(fù)，腦內(nèi)LDH1催化乳酸生成丙酮酸，后者進入線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)變成乙酰CoA參加三羧酸循環(huán)而徹底氧化。當(dāng)血糖降至1.0mmol/L（20mg％）以下時，對大腦耗糖量會產(chǎn)生明顯限制性影響，此時耗氧量減少20％，可出現(xiàn)嚴重低血糖癥狀。當(dāng)血糖降至0.5mmol/L時，耗氧量僅為正常的58％，則產(chǎn)生低血糖昏迷，危害大腦功能。大量注射胰島素，使血糖顯著降低，引起腦內(nèi)糖供應(yīng)不足而產(chǎn)生低血糖休克，用以治療躁狂型精神病人，對防止病人自傷或危及他人安全有一定效果，但低血糖可損害腦功能，不宜頻繁使用。腦組織除利用葡萄糖外，還可利用甘露糖及半乳糖氧化供能。嬰幼兒以乳汁為主要能源，因此嬰幼兒腦內(nèi)半乳糖的分解代謝顯得比成人重要。

腦組織糖代謝酶類的定位與分布亦有其特征，酸性磷酸酶主要分布于神經(jīng)膠質(zhì)細胞和髓鞘內(nèi)，堿性磷酸酶活性主要見于神經(jīng)元內(nèi)，而醛縮酶主要存在于大腦灰質(zhì)和小腦內(nèi)，即使在同一神經(jīng)元內(nèi)，胞核與胞漿的糖代謝酶類布局也有不同。胞核中已糖激酶及6-磷酸葡萄糖脫氫酶活性高于胞漿，相反胞核內(nèi)的磷酸果糖激酶活性低于胞漿。這種酶活性分布的差異，其意義還不清楚。對神經(jīng)膠質(zhì)細胞糖代謝酶活性的研究，發(fā)現(xiàn)糖代謝酶與年齡有關(guān)，則出生動物的6-磷酸葡萄糖脫氫酶及琥珀酸脫氫酶活性均較高，而隨年齡增長活性呈下降趨勢，這反映了髓鞘形成時期對能量需要大。此外，腦損傷的恢復(fù)期，6-磷酸葡萄糖脫氫酶活性旺盛，磷酸戊糖途徑代謝活躍，生成的NADPH＋H+可用于腦組織的修復(fù)。

（二）脂類代謝

脂類在腦內(nèi)含量較豐富，且相當(dāng)穩(wěn)定，更新率緩慢。腦組織可利用葡萄糖分解產(chǎn)物乙酰CoA作原料合成脂酸，但能力不強。腦內(nèi)生成的23碳、25碳長鏈奇數(shù)碳原子脂肪酸是構(gòu)建腦組織類脂成分及合成某些腦活性物質(zhì)的重要原料，α-羧脂酸是腦內(nèi)腦苷脂和腦硫脂的重要組分。腦組織亦具有進行α-氧化的能力。先天性脂酸α-氧化代謝缺陷病人，不能使植烷酸進行α-氧化，而大量堆積于血漿或組織中，導(dǎo)致在髓鞘中堆積，植烷酸還可抑制其它脂酸正常代謝，如抑制軟脂酸轉(zhuǎn)變成軟脂酰CoA，嚴重影響腦組織結(jié)構(gòu)及功能，臨床上稱為Refsum綜合征。

腦組織利用α-磷酸甘油和脂酰CoA合成溶血磷脂酸，再與一分子脂酰CoA作用生成磷脂酸、磷脂酸在磷酸酶作用下磷酸解生成甘油二酯，甘油二酯與CDP-膽堿反應(yīng)合成卵磷脂，腦內(nèi)不能直接利用腦磷脂與S-腺苷蛋氨酸反應(yīng)生成卵磷脂。神經(jīng)磷脂中脂酸碳鏈較長（C18-26）為其特點之一。

腦內(nèi)鞘脂分為鞘磷脂和鞘糖脂兩類，均含鞘氨醇，不含甘油醇。腦組織鞘糖脂主要存在于腦灰質(zhì)中，其脂酸通常為硬脂酸。腦內(nèi)神經(jīng)節(jié)苷脂的N-脂酰鞘氨醇部分有疏水性，糖基部分有親水性。神經(jīng)節(jié)苷脂中含數(shù)目不等的唾液酸分子，唾液酸可起屏蔽作用，抵御神經(jīng)節(jié)苷脂被糖苷酶酶解，現(xiàn)已從腦組織中分離出30余種神經(jīng)節(jié)苷脂，為神經(jīng)元尤其是突觸膜的重要成分。神經(jīng)節(jié)苷脂的親水性糖基與唾液酸構(gòu)成神經(jīng)元的膜激素受體及神經(jīng)遞質(zhì)受體，參與神經(jīng)細胞間的識別與信息交流，發(fā)揮其重要的功能。神經(jīng)節(jié)苷脂在溶酶體內(nèi)被β-半乳糖苷酶或已糖胺酶降解，若先天性缺乏這兩種酶則發(fā)生GM1-神經(jīng)節(jié)苷脂沉淀病或GN2-神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病（黑朦性癡呆）。神經(jīng)髓鞘含16％半乳糖腦苷脂及4％腦硫脂，神經(jīng)鞘磷脂占5％髓鞘干重。半乳糖腦苷脂與鞘形成有關(guān)，前者可被半乳糖基磷脂酰胺-β-半乳糖苷酶水解生成神經(jīng)酰胺和半乳糖，缺乏此酶時，半乳糖苷脂沉積于組織中，可導(dǎo)致Krable球樣細胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥。腦硫脂降解需硫酸腦苷脂酶催化脫去硫酸，缺乏此酶可致腦硫脂貯積，發(fā)生異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。神經(jīng)鞘磷脂可被溶酶體中的神經(jīng)鞘磷脂酶降解，缺乏此酶引起神經(jīng)鞘磷脂沉淀癥，出現(xiàn)患兒癡呆，肝脾腫大，易夭折。

腦組織能合成膽固醇，也能攝取血液膽固醇，用于構(gòu)建其膜系統(tǒng)。幼年動物腦髓鞘化活躍期，HMGCoA還原酶活性較強，腦合成膽固醇旺盛；成年期比酶活性銳降，腦內(nèi)膽固醇合成率明顯降低。腦組織缺乏降解膽固醇酶系，因此，其更新十分緩慢。

腦內(nèi)乙酰乙酸硫激酶（AAT）和琥珀酸單酰CoA轉(zhuǎn)硫酶（SUT）活性高，因此，腦組織可利用肝臟脂酸β-氧化所形成的酮體作為能源，實驗證明長期饑餓的動物腦，其25％-50％的能量來自酮體的氧化。

（三）氨基酸代謝

中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在兩個氨基酸代謝池：一是神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)代謝池，其更新率較快；另一個是神經(jīng)元代謝池，其更新率緩慢。腦組織可利用葡萄糖代謝的中間產(chǎn)物碳骨架經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用合成非必需氨基酸，又可從血液直接攝取氨基酸。已知血液中的氨基酸進入腦內(nèi)需經(jīng)血液屏障的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其轉(zhuǎn)運系統(tǒng)轉(zhuǎn)運氨基酸的能力隨腦發(fā)育成熟而變化。正常情況下氨基酸凈入腦率似乎不受血腦屏障的轉(zhuǎn)運飽和度控制，而受腦中氨基酸代謝率的限制，因腦毛細血管對氨基酸轉(zhuǎn)運到腦內(nèi)的飽和度大大超過正常血漿中氨基酸的濃度。此外，還存在各種氨基酸入腦率相互競爭機制，例如：苯丙酮尿癥病人，苯丙氨酸在腦內(nèi)蓄積可抑制必需氨基酸（色氨酸）的入腦率，嚴重影響以色氨酸為前體的5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)的合成，使病人腦部神經(jīng)、精神異常癥狀加重。腦組織中游離氨基酸約75％-80％是天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺，其中以谷氨酸濃度最高，為10mmol/L，此外，還有N-乙酰天冬氨酸、牛磺酸及γ-氨基丁酸。

代謝池內(nèi)的氨基酸可用于合成腦特殊蛋白質(zhì)，如合成與降解神經(jīng)遞質(zhì)的酶蛋白；在軸突末梢可用于合成少量結(jié)構(gòu)蛋白，如微管蛋白、神經(jīng)微絲及膜蛋白，保證使腦細胞的蛋白成分處于不斷的更新狀況。幼年動物髓鞘形成期蛋白質(zhì)合成旺盛，成年期緩慢更新。腦組織存在多種蛋白水解酶（以酸性和中性蛋白酶為主），蛋白酶將腦內(nèi)衰老變性的蛋白質(zhì)水解成各種肽類，后者在內(nèi)肽酶及外肽酶作用下，降解成氨基酸而進入腦氨基酸代謝池。

腦內(nèi)谷氨酸脫氫酶活性雖僅次于肝和腎上腺皮質(zhì)，但谷氨酸脫氫酶催化反應(yīng)的平衡常數(shù)實際上有利于谷氨酸的生成。

腦細胞缺乏合成尿素的酶等，腦內(nèi)生成的氨不能轉(zhuǎn)變成尿素，而只能用于合成氨酰胺，再運送到肝或腎。

（四）核酸代謝

腦組織可利用甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳單位作原料，從頭合成嘌呤核苷酸，又可從補救合成途徑合成嘌呤核苷酸。但腦內(nèi)缺乏合成嘧啶環(huán)的氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ，不能從頭合成嘧啶核苷酸，只能從補救途徑合成。腦內(nèi)RNA含量最為豐富，其代謝速度的快慢與其神經(jīng)系統(tǒng)所處功能狀態(tài)有關(guān)，急性電休克可加速腦組織核苷酸代謝率，其中以GTP及UTP在腦內(nèi)濃度增高和更新率加速最明顯。DNA主要存在于神經(jīng)細胞核內(nèi)，成熟的神經(jīng)元內(nèi)DNA含量相當(dāng)恒定。線粒體DNA含量少，更新緩慢。生長激素及神經(jīng)生長因子能促進腦內(nèi)核酸的合成與更新。不同腦區(qū)核酸更新率存在差別，大腦半球灰質(zhì)的核酸更新不及白質(zhì)的快，小腦、丘腦和腦干比大腦轉(zhuǎn)換的更快。腦組織含有豐富的核酸與其蘊藏大量的遺傳信息有關(guān)，通過合成大量的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽類激素及各種激素釋放因子和抑制因子協(xié)調(diào)全身代謝。

（五）能量代謝

正常情況下，人腦呼吸商為1，清醒時流經(jīng)腦的血流量為52±12ml/（100g腦組織·min），腦的耗氧量為3.5ml/（100g腦組織·min）。明顯高于機體其他組織的耗氧量。成人腦組織全腦代謝率按人腦平均1400g計算，相當(dāng)于每分鐘需耗氧46ml，需氧化76mg葡萄糖，流經(jīng)腦組織的血液每分鐘需有750-1000ml。人腦按重量只占體重的2％左右，其需氧量幾乎占全身的20％-25％，血流量占心輸出量的15％，證明腦組織耗氧量大，是體內(nèi)能量代謝十分活躍的器官之一。生長發(fā)育期腦需氧比例更大，四歲前幼童腦耗氧量占全身的50％以上。腦對缺氧耐受力極差，3-5分鐘嚴重缺氧對大腦產(chǎn)生明顯的功能損害，處于完全缺氧狀態(tài)5分鐘后，神經(jīng)元功能難以恢復(fù)，缺氧30分鐘后造成永久的不可逆的神經(jīng)損害，尤其是腦皮層及皮層下視覺通路神經(jīng)元最不耐受缺氧。腦對缺氧耐受性差與腦內(nèi)ATP高穩(wěn)定水平有關(guān)，即腦ATP迅速生成及迅速利用。1/2的ATP在3秒鐘內(nèi)即可變成ADP，有的腦區(qū)甚至不需3秒鐘。在基礎(chǔ)狀況下，ATP/ADP比值為10-20，低于此比值，腦內(nèi)腺苷激酶催化2克分子ADP生成1克分子ATP和1克分子AMP，增加可利用的ATP，以應(yīng)付急需。AMP可促進ATP生成，為正調(diào)節(jié)劑，并具有放大效應(yīng)。腦內(nèi)ATP豐富時，肌酸激酶活躍，可生成磷酸肌酸而貯存能量，腦內(nèi)肌酸激酶為BB型同工酶。