《臨床生物化學(xué)》 三、治療情感性精神障礙藥

（一）三環(huán)類抗抑郁藥

三環(huán)類抗抑郁藥是目前治療抑郁癥的主要藥物，包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多慮平等。

⒈藥效學(xué)目前傾向于認(rèn)為，該類藥物可通過抑制腦內(nèi)突觸前神經(jīng)細(xì)胞膜對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，增加突觸間隙內(nèi)上述單胺遞質(zhì)的濃度而發(fā)揮抗抑郁癥作用。常見不良反應(yīng)包括M膽堿受體阻斷作用所致的阿托品樣副作用，以及體位性低血壓、嚴(yán)重的心律紊亂、心力衰竭、抽搐、昏迷等毒性反應(yīng)。其治療作用和毒性反應(yīng)均與血藥濃度密切相關(guān)。

⒉藥動學(xué)及血藥濃度參考范圍該類藥物脂溶性高，口服后吸收快而完全，但因首過消除強且差異大，故生物利用度不一。血液中的三環(huán)類抗抑郁藥90％左右與血漿白蛋白、脂蛋白、α1-酸性糖蛋白結(jié)合，游離藥物能迅速分布至各組織。該類藥物絕大部分需在肝臟經(jīng)過去甲基化、羥化及結(jié)合反應(yīng)代謝后，由腎臟排泄。其中丙咪嗪、阿米替林、多慮平的去甲基化代謝物，都有和原藥同樣的藥理活性，并且去甲丙咪嗪、去甲替林本身也為三環(huán)類抗抑郁藥。在常用劑量下，該類藥物消除均屬一級動力學(xué)。但對代謝物仍有藥理活性者，判斷藥效持續(xù)時間不能僅憑原型藥的消除半壽期。同樣評價生物利用度時，也應(yīng)考慮這點。常用三環(huán)類抗抑郁藥的藥動學(xué)參數(shù)及血藥濃度參考范圍，參見表9-2。特別要指出，本類藥中多數(shù)血藥濃度存在特殊的“治療窗”（thera-peuticwindow）現(xiàn)象，即低于“治療窗”范圍無效，而高出此范圍不但毒副作用增強，并且治療作用反下降。

表9-2 常用三環(huán)類抗抑郁藥藥動學(xué)參數(shù)及參考血藥濃度范圍

丙咪嗪去甲丙咪嗪阿米替林去甲替林多慮平生物利用度（％）26-6833-6856-7046-5617-37血漿蛋白結(jié)合率（％）89-9490-9382-9693-96＞90表觀分布容積（L/kg）9-2126-426-1014-2212-28原型藥半壽期（h）10-1613-2310-2018-4411-23治療血清濃度（μg/L）150-300*150-300150-250*50-20030-150*中毒血清濃度（μg/L）＞500*＞500＞500*＞500＞500*

*原型藥和有活性的去甲基代謝物總濃度

⒊檢測技術(shù)一般均以血清為檢測標(biāo)本。取樣時間應(yīng)在達穩(wěn)態(tài)后任一次用藥前，以測定其穩(wěn)態(tài)谷濃度（Css）min?？鼓齽⒛承┧芰显嚬芗跋鹉z塞中的增塑劑，可改變該類藥物在紅細(xì)胞和血漿中的分配比，應(yīng)避免使用。玻璃器皿可對該類藥物產(chǎn)生吸附，采用同一批號玻璃器皿并置于已烷；正丙烷（99：1）的溶液或超聲處理，可減少吸附及吸附差異產(chǎn)生的干擾誤差。聚丙烯制作的器皿吸附最小，可考慮選用。

由于三環(huán)類抗抑郁藥中不少需同時測定其活性代謝物濃度，故以HPLC及GC最為適合，以前者多用。共同測定步驟為堿化血清后，以含有一定濃度內(nèi)標(biāo)物的適宜有機溶劑提取，并沉淀蛋白質(zhì)。移取有機相揮發(fā)干，以流動相重溶殘留物，取樣上柱進行色譜分析。色譜系統(tǒng)大多采用反相，但也有使用正相離子對吸附色譜的。一般都用紫外檢測器。由于丙咪嗪及去甲丙嘛嗪本身即有較強的熒光活性，單獨測定這兩種藥可使用熒光檢測器，提高靈敏度及特異性。三環(huán)類抗抑郁藥化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，建立的檢測方法大多可通用于該類藥物的各種藥品分別或同時分析。

現(xiàn)也有供本類藥物免疫化學(xué)法檢測的試劑盒，操作簡便、靈敏度高，并與HPLC法有較好的相關(guān)性。主要不足之處是同時服用的三環(huán)類抗抑郁藥間，以及N-去甲基化等代謝物與原型藥間，存在交叉免疫反應(yīng)，干擾測定。對亦要求同時測定有活性的去甲基化代謝物的阿米替林、丙咪嗪及多慮平單獨使用時，使用免疫化學(xué)法測定較適合。

（二）碳酸鋰

⒈藥效學(xué)及血藥濃度參考范圍Li+可抑制腦內(nèi)去甲腎上腺素的釋放，促進其被再攝取，從而降低突觸間隙的去甲腎上腺素濃度；Li+還可抑制α1-腎上腺受體激動后胞內(nèi)信使物質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮抗躁狂癥作用。碳酸鋰過量中毒時可出現(xiàn)意識障礙、肌顫、共濟失調(diào)、抽搐及低血鉀所致的多種心律失常，嚴(yán)重者可致死亡。Li+的治療作用及毒性反應(yīng)與血清濃度關(guān)系密切，安全范圍狹窄。為便于比較評價血清Li+濃度，在TDM中規(guī)定在距前晚服藥后12h的次晨取血，測得的血清Li+濃度稱12小時標(biāo)準(zhǔn)血清Li+濃度（12h-stSLi+）。

12h-stSLi+治療參考范圍為0.8-1.3mmol/L，最小中毒12h-stSLi+參考值1.5mmol/L。

⒉藥動學(xué)鋰鹽口服后在胃腸道吸收迅速、完全，不存在首過清除，其生物利用度幾乎接近100％。血Li+與血漿蛋白無結(jié)合，呈二室分布模型，分布半壽期約1h。中央室表觀分布容積約0.2-0.25L/kg，總表觀分布容積均值為0.79L/kg。Li+不被代謝，其消除幾乎全部通過腎臟排泄，消除半壽期約20h左右，受腎功能影響大。

⒊其他影響血藥濃度因素Na+攝入不足可降低Li+排泄，升高血Li+濃度。高Na+攝入則產(chǎn)生相反影響。腎功能減退及腎血流量減少的病癥，如充血性心衰、高血壓亦可減少Li+的腎排泄，升高血Li+濃度。同時使用茶堿、咖啡因、螺內(nèi)酯、乙酰唑胺、碳酸氫鈉等藥物，可促進Li+濃度；而噻嗪類、呋塞米（速尿）等利尿藥則有相反作用。

⒋檢測技術(shù)鋰鹽的TDM多以血清為標(biāo)本。如前所述，通常在達穩(wěn)態(tài)后距前晚末次用藥12h的次晨取血，測定12h-stSLi+。Li+以主動轉(zhuǎn)運方式進入唾液，唾液中Li+濃度為血清的2-3倍，對同一個體則該比值相對恒定。因此，在確定具體病人二者比值后，可考慮用唾液為標(biāo)本進行TDM。但唾液Li+濃度影響因素多，測定唾液Li+濃度供TDM是否可靠，尚有分歧。

Li+為簡單的金屬離子，使用的檢測方法有火焰發(fā)射光譜和原子吸收光譜法。后法需昂貴的原子吸收分光儀，且在Li+測定上較前法無明顯優(yōu)點。火焰光度計一般臨床檢驗室均具備，在Li+測定上存在靈敏度高（0.3pg/ml）、線性范圍、重復(fù)性好（C·V＜5％）、操作簡便的優(yōu)點，故多用火焰發(fā)射光譜法。該法原理為標(biāo)本適當(dāng)稀釋后（通常1：100），引入霧化器噴射到火焰中原子化。Li+吸收熱能后躍遷到激發(fā)態(tài)，當(dāng)回復(fù)到基態(tài)時發(fā)射出特有的670.8nm光波，檢測該光波強弱定量。本法的干擾主要來自：①標(biāo)本中的鈣、鍶和鈉離子，前兩種元素均可在670.8nm發(fā)射帶狀光譜，為此要求火焰光度計的單色系統(tǒng)可靠；②標(biāo)本與標(biāo)準(zhǔn)液的粘度、表面張力等物理性質(zhì)差異，可采用稀釋標(biāo)本，并使標(biāo)準(zhǔn)液其他成分盡量與標(biāo)本一致來克服；③火焰波動造成的干擾，通過采用雙光束內(nèi)標(biāo)型儀器，以鉀做內(nèi)標(biāo)物，可在一定程度上排除這種干擾。