《西醫(yī)眼科學(xué)》 二、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）

在嬰幼兒眼病中，是性質(zhì)最嚴(yán)重、危害性最大的一種惡性腫瘤，發(fā)生于視網(wǎng)膜核層，具有家族遺傳傾向，多發(fā)生于5歲以下，可單眼、雙眼先后或同時罹患，本病易發(fā)生顱內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常危及患兒生命，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療是提高治愈率、降低死亡率的關(guān)鍵。

（一）癥狀

根據(jù)腫瘤的表現(xiàn)和發(fā)展過程一般可分四期。

1.眼內(nèi)生長期：開始在眼內(nèi)生長時外眼正常，因患兒年齡小，不能自述有無視力障礙，因此本病早期一般不易被家長發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤增殖突入到玻璃體或接近晶體時，瞳孔區(qū)將出現(xiàn)黃光反射，故稱黑蒙性貓眼，此時常因視力障礙而瞳孔散大、白瞳癥或斜視而家長發(fā)現(xiàn)。

眼底改變：可見園形或橢園形，邊界清楚，單發(fā)或多發(fā)，白色或黃色結(jié)節(jié)　狀隆起，表面不平，大小不一，有新生血管或出血點(diǎn)。腫瘤起源于內(nèi)核層者，向玻璃體內(nèi)生者叫內(nèi)生型，玻璃體內(nèi)可見大小不等的白色團(tuán)塊狀混濁；起源于外核層者，易向脈絡(luò)膜生長者叫外生型，常使視網(wǎng)膜發(fā)生無裂孔性實(shí)性扁平脫離。裂隙燈檢查，前房內(nèi)可能有瘤細(xì)胞集落，形成假性前房積膿、角膜后沉著物，虹膜表面形成灰白色腫瘤結(jié)節(jié)　，可為早期診斷提供一些臨床依據(jù)。

2.青光眼期：由于腫瘤逐漸生長體積增大，眼內(nèi)容物增加，使眼壓升高，引起繼發(fā)性青光眼，出現(xiàn)眼痛、頭痛、惡心、嘔吐、眼紅等。兒童眼球壁彈性較大，長期的高眼壓可使球壁擴(kuò)張，眼球膨大，形成特殊的所謂“牛眼”外觀，大角膜，角鞏膜葡萄腫等，所以應(yīng)與先天性青光眼等鑒別。

3.眼外期：

（1）最早發(fā)生的是瘤細(xì)胞沿視神經(jīng)向顱內(nèi)蔓延，由于瘤組織的侵蝕使視神經(jīng)變粗，如破壞了視神經(jīng)孔骨質(zhì)則視神經(jīng)孔擴(kuò)大，但在X線片上即使視神經(jīng)孔大小正常，也不能除外球后及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的可能性。

（2）腫瘤穿破鞏膜進(jìn)入眶內(nèi)，導(dǎo)致眼球突出；也可向前引起角膜葡萄腫或穿破角膜在球外生長，甚至可突出于瞼裂之外，生長成巨大腫瘤。

4、全身轉(zhuǎn)移期：轉(zhuǎn)移可發(fā)生于任何一期，例如發(fā)生于視神經(jīng)乳頭附近之腫瘤，即使很小，在青光眼期之前就可能有視神經(jīng)轉(zhuǎn)移，但一般講其轉(zhuǎn)移以本期為最明顯。轉(zhuǎn)移途徑：

（1）多數(shù)經(jīng)視神經(jīng)或眶裂進(jìn)入顱內(nèi)。

（2）經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至骨及肝臟或全身其他器官。

（3）部分是經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移到附近之淋巴結(jié)。

（二）病理

未分化型：瘤細(xì)胞為園形、橢園形、多邊形或不規(guī)則形。胞核大，園形，卵園形或不規(guī)則形，染色深，有1～2個以上核樣結(jié)構(gòu)體。核內(nèi)常見1～2個不規(guī)則核仁。胞質(zhì)少，有豐富的細(xì)胞器，主要為游離的核糖體及線粒體。瘤細(xì)胞圍繞著一個血管形成的細(xì)胞柱，其中可見部分瘤細(xì)胞壞死及鈣質(zhì)沉著，此稱為假菊花型（pseudosette）。該型分化程度低，惡性度較高，但對放射線敏感。分化型：又稱神經(jīng)上皮型，由方形或低柱狀瘤細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞圍繞中央腔環(huán)形排列，稱菊花型（rosette）。其中央腔內(nèi)的“膜”為酸性粘多糖物質(zhì)。胞核較小，位于遠(yuǎn)離中央腔一端，有一個核仁。胞質(zhì)較多，主要細(xì)胞器為線粒體、微管、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及高爾基器等。此型分化程度較高，惡性度較低，但對放射線不敏感。

還有一些病例瘤細(xì)胞分化程度更高，已有類似光感受器的結(jié)構(gòu)，惡性程度最低。瘤細(xì)胞簇集似蓮花型（fleurette），又稱感光器分化型，最近稱此型為視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤（retinocytoma），以別于一般的視網(wǎng)膜母細(xì)胞。

（三）診斷

根據(jù)病史，年齡和臨床癥狀。X線片：可見到鈣化點(diǎn)，或視神經(jīng)孔擴(kuò)大。B超檢查：可分為實(shí)質(zhì)性和囊性兩種圖形，前者可能為早期腫瘤，后者代表晚期腫瘤。CT檢查：（1）眼內(nèi)高密度腫塊：（2）腫塊內(nèi)鈣化斑，30～90%病例有此發(fā)現(xiàn)可作為診斷根據(jù)；（3）視神經(jīng)增粗，視神經(jīng)孔擴(kuò)大，說明腫瘤向顱內(nèi)蔓延。熒光眼底血管造影：早期即動脈期，腫瘤即顯熒光，靜脈期增強(qiáng)，且可滲入瘤組織內(nèi)，因熒光消退遲，在診斷上頗有價值。前房細(xì)胞學(xué)檢查：我科應(yīng)用微型離心沉淀器房水涂片，吖啶橙染色，在熒光顯微鏡觀察下，瘤細(xì)胞呈橙黃色，陽性檢出率高?，F(xiàn)已作為光化學(xué)治療前明確診斷及治療后療效觀察指標(biāo)。經(jīng)長期觀察未見瘤細(xì)胞由角膜穿刺傷口播散。尿化驗(yàn)：患化尿中香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）24小時排泄增多。故當(dāng)尿中VMA和HVa 陽性時有助于診斷，但陰性仍不能排除腫瘤。乳酸脫氫酶（LDH）的活力測定：當(dāng)房水內(nèi)LDH值高于血清中值，二者之比大于1.5時，有強(qiáng)烈提示視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可能。其他：尚可作同位素掃描、鞏膜透照法、癌胚抗原等。

（四）鑒別診斷：

Rb發(fā)展到三、四期后一般是容易診斷的，但在一、二期時就比較困難，這個時期在它的晶狀體后瞳孔區(qū)內(nèi)可出現(xiàn)白色反光或黃白色組織塊叫白瞳孔（leukoria），事實(shí)上出現(xiàn)白瞳孔的情況很多，在鑒別診斷中應(yīng)該注意者是：

視網(wǎng)膜發(fā)育異常；晶體后纖維增生；轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)炎；滲出性視網(wǎng)膜炎(Coats病)：發(fā)生于7-8歲以上男性青少年，多為單眼，病程進(jìn)展緩慢。眼部檢查，玻璃體很少有混濁，視網(wǎng)膜呈白色滲出性脫離，廣泛的毛細(xì)血管擴(kuò)張及出血點(diǎn)和膽固醇結(jié)晶。而Rb多發(fā)生于5歲以下嬰幼兒，玻璃體混濁較多見，視網(wǎng)膜脫離為實(shí)性，血管怒張及新血管多限于腫瘤區(qū)。此外，從X光照片、CT及超聲診斷均有明顯不同，可除外Coats病。

（五）治療

手術(shù)療法：仍是目前較好的治療方法。如是單眼，腫瘤尚局限于眼球內(nèi)時，要早期行眼球摘除術(shù)。手術(shù)時切斷的視神經(jīng)不能短于1厘米。術(shù)后病理檢查，如發(fā)現(xiàn)腫瘤已侵及視神經(jīng)殘端者，應(yīng)進(jìn)行放療，如眶內(nèi)容亦受累還應(yīng)進(jìn)行眶內(nèi)容剜除術(shù)，術(shù)后放療加化療。

2．放射療法：

（1）如腫瘤已達(dá)球外期，且大者，可先作放療，使腫瘤縮小后再行眶內(nèi)容剜除術(shù)，術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行放療。

（2）如雙眼均有腫瘤時，除對較嚴(yán)重的一眼進(jìn)行手術(shù)外，較輕的一眼盡量爭取作放療和/或化療。近年來利用電子加速器產(chǎn)生的高能X線比60鈷高，而且還可產(chǎn)生高能電子束，用它照射腫瘤，尚可通過電子計算機(jī)，計算出達(dá)到眼球及眼眶的放射劑量分布情況，及時核對治療參數(shù)，使腫瘤接受一致的高劑量。亦可在小的腫瘤處植入氡子（radon seeds）。還可用106釕或106鍺施用器局部貼敷，亦可收到較好療效。

3．冷凍療法：對位于赤道部以前的視網(wǎng)膜周邊部孤立的較小的腫瘤，可行冷凝術(shù)，溫度在－90～－100℃，冷凍至腫瘤變?yōu)楸?，一分鐘完全融化，立即再?每點(diǎn)重復(fù)三次。一般治療后2-3周腫瘤消失，脈絡(luò)膜萎縮，視網(wǎng)膜色素沉著，有時有鈣化斑塊。

4．光凝療法：僅用小而孤立的腫瘤（3mm直徑），黃斑部及視神經(jīng)大血管附近的腫瘤不能用本法，以免視力及血管損傷。方法：先在腫瘤周圍光凝兩排，形成兩道堤壩，再凝固走向腫瘤血管，使之完全阻塞，截斷腫瘤的血源，（勿傷及大血管免致出血），使腫瘤壞死、萎縮。此方法的優(yōu)點(diǎn)可反復(fù)進(jìn)行。亦可與放療或化療并用，效果較好。

5.化學(xué)療法：僅能起到輔助治療的目的，三乙烯三聚氰胺（triethlenemelamine.T．E．M．癌寧）可以口服，肌肉注射和頸動脈內(nèi)注射。常與放療、光凝、冷凝等療法合并應(yīng)用，以提高療效。在應(yīng)用中應(yīng)常復(fù)查血象，白細(xì)胞低于4000應(yīng)停藥。

6．光動力療法（血咔啉衍生物HPD－激光)

作用機(jī)制：HPD能有選擇性的被惡性腫瘤組織攝取，經(jīng)一定波長的光能照射后產(chǎn)生動力效應(yīng)，透發(fā)單態(tài)氧等自由基參與的生物氧化反應(yīng)，引起瘤細(xì)胞毒性作用而變性壞死，從而有效殺死瘤細(xì)胞。方法：HPD靜脈注射（2.55mg/kg），2天后用氬離子泵浦染料激光全眼球掃描照射，波長625～640nm之間，光斑200μm,功率密度200～300mw/cm2，時間45～60分鐘，每日一次，共2次，療效良好。

7．免疫療法：目前認(rèn)為本病與免疫改變有關(guān)，故設(shè)想采用免疫抑制劑治療，替哌等，以控制腫瘤的增殖。

也可用特異性Rb轉(zhuǎn)移因子、基因工程Rb單克隆抗體及其生物導(dǎo)彈，細(xì)胞因子（rIL-2、rIFN、rTNF）、TIL、LAK細(xì)胞等聯(lián)合治療可獲較好效果。