《醫(yī)院藥學(xué)》 四、抗生素的聯(lián)合應(yīng)用與配伍

聯(lián)合應(yīng)用抗生素目的是為了提高療效降低毒性、延緩或避免抗藥性的產(chǎn)生。不同種類抗生素聯(lián)合應(yīng)用可表現(xiàn)為協(xié)同、累加、無關(guān)、拮抗四種效果。按其作用性質(zhì)可分為四類：①繁殖期殺菌劑：有β-內(nèi)酰胺類、先鋒霉素族；②靜止期殺菌劑：如氨糖甙類、多粘菌素類；③速效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類等；④慢效抑菌劑，如磺胺類。不同種類的抗生素可產(chǎn)生迥然不同的效果。

（一）抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用后其結(jié)果有以下幾種情況協(xié)同、累加、無關(guān)或拮抗作用。據(jù)報道兩種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用時約25%發(fā)生協(xié)同作用；60%～70%為無關(guān)或累加作用（大多數(shù)為無關(guān)作用）；而發(fā)生拮抗作用者僅占5%～10%，繁殖殺菌期殺菌劑與靜止殺菌劑聯(lián)用后獲協(xié)同作用的機會增多；快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)合可產(chǎn)生拮抗作用；快效抑菌劑之間聯(lián)合一般產(chǎn)生累加作用，快效與慢效抑菌劑聯(lián)用也產(chǎn)生累加作用；靜止期殺菌劑與快效抑菌劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同和累加作用；繁殖期殺菌劑與慢效抑菌劑聯(lián)用呈無關(guān)作用。繁殖期、靜止期殺菌劑、快速抑菌劑聯(lián)合應(yīng)用，常發(fā)生協(xié)同和累加作用。

（二）聯(lián)合用藥適應(yīng)證臨床沒有明確指征不宜聯(lián)合應(yīng)用抗生素，不合理的聯(lián)用有僅不能增加療效，反而降低療效增加不良反應(yīng)和產(chǎn)生耐藥性機會。因此要嚴(yán)格控制聯(lián)合用藥。以下5種情況可作為聯(lián)合應(yīng)用抗生素的參考指征：

1．混合感染。

2．嚴(yán)重感染。

3．感染部位為一般抗菌藥物不易透入者。

4．抑制水解酶的菌種感染。

5．為防止耐藥菌株的發(fā)生而需要長期使用抗生素類藥物者，而該類細菌極易產(chǎn)生抗藥性；如結(jié)核菌。

（三）常見病原菌的聯(lián)合用藥在病原菌及敏情況不明時，可根據(jù)臨床所見判斷可能的病原菌，并憑經(jīng)驗選用抗生素進行治療，藥敏試驗有結(jié)果后，再根據(jù)藥敏試驗選用抗生素。

1．葡萄球菌感染約90%的葡萄球菌株能產(chǎn)生青霉素，對青霉素G氨基芐青霉素及四環(huán)素高度耐藥。近年來對紅霉素、卡那霉素耐藥率也升高，而對慶大霉素、氯霉素、強力霉素等耐藥率低，對頭孢噻吩、頭孢吡啶、萬古霉素及利福平極少耐藥。敗血癥等嚴(yán)重感染時，聯(lián)合用藥以殺菌藥物為優(yōu)，如①慶大霉素加耐青霉素的青霉素；②慶大霉素加紅霉素或氯霉素；③頭孢噻吩或萬古霉素加利福平。也有人主張以紅霉素或先鋒霉素為基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用其它抗生素，如①紅霉素加氯霉素；②紅霉素加慶大霉素或瞳那霉素；③紅霉素加利福平或桿菌肽；④先鋒霉素加慶大霉素或卡那霉素；⑤先鋒霉素加萬古霉素或桿菌肽。

2．腸桿菌感染腸桿菌科也是較常見的致病菌，且耐菌株多。大多數(shù)大腸桿菌對鏈霉素、四環(huán)素耐藥但對氯霉素、復(fù)方新諾明及呋喃妥英、氟哌酸等耐藥率低，氨基糖甙類抗生素對革蘭氏陰性桿菌作用有其優(yōu)點，但因耐藥菌株多，所以常需聯(lián)合用藥，如①氨基糖甙類加廣譜青霉素；慶大霉素或丁胺卡那霉素加氨芐青霉素或氧哌嗪青霉素；②氨基糖甙類加頭孢菌素（頭孢唑啉、頭孢呋肟等），β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合可能出現(xiàn)抗作用要注意。

3．綠膿桿菌感染綠膿桿菌為較頑固的致病菌，常導(dǎo)致院內(nèi)交叉感染，且耐藥現(xiàn)象越來越重，多采用聯(lián)合用藥。臨床上多采用慶大霉素或丁胺卡那霉素與多粘菌素、磺芐青霉素、呋芐青霉素或氧哌嗪青霉素聯(lián)合。

4．變形桿菌感染以卡那霉素或慶大霉素為基礎(chǔ)，聯(lián)合應(yīng)用氨基芐青霉素或羧芐青霉素。

5．傷寒桿菌感染傷寒桿菌耐藥率不斷上升，甚至出現(xiàn)耐多種藥物的菌株。臨床上可選用慶大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等藥物聯(lián)合應(yīng)用。

6．鏈球菌感染青霉素類對某些鏈球菌的抗菌作用可因與氨基糖甙類聯(lián)用而加強，如草綠色鏈球菌性心內(nèi)膜炎和腸球菌感染時用青霉素加鏈霉素（或其它氨基糖甙類抗生素）效果很好。

（四）抗菌藥的配伍在某些情況下，醫(yī)師只考慮到聯(lián)合用藥的協(xié)同和累加作用而忽視了藥效學(xué)中的互斥作用。如青霉素與慶大霉素聯(lián)用時，如在體外混合，青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活而降低療效。因此凡是氨基糖甙類與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用時，都應(yīng)分別溶解分瓶輸注。青霉素類遇濕后會加速分解，在溶液中不穩(wěn)定，時間越長則分解越多，使藥效降低甚至消失，而且產(chǎn)生的加速分解。所以青霉素類應(yīng)用前溶解配制，以保證療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。頭孢菌素類與青霉素類相同，在溶液中穩(wěn)定性較低且易受pH值的影響，其在酸性或堿性溶液中會加速分解。應(yīng)嚴(yán)禁與酸性藥物（如VitC、氨基酸等）或堿性藥物（如氨茶鹼、耐火酸氫鈉等）配伍。青霉素類與頭孢菌素類最好采用注射用水或等滲氯化鈉注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主藥分解增快而導(dǎo)致療效降低。另外紅霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理鹽水中。青霉素類的殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低，短時間內(nèi)達到較高的血藥濃度對治療有利。若采用靜脈給藥時宜將一次劑量的藥物溶在100ml液體中，于0.5～1小時內(nèi)滴完。這樣不但使之在短時間內(nèi)達到較高血藥濃度，而且可減慢藥物的分解和減少致敏物質(zhì)的產(chǎn)生。某些抗菌藥物的聯(lián)用，除協(xié)同作用外毒性也增加，如兩種以上氨基糖甙類聯(lián)合應(yīng)用常導(dǎo)致耳毒性和腎毒性增強，神經(jīng)肌肉阻滯。不同種類抗菌藥物聯(lián)用也可致某些霉素性增加，如氨基糖甙類與頭孢菌素聯(lián)用可致腎毒性增強；其與其它藥物聯(lián)用如與強效利尿劑聯(lián)用，可使耳毒性增強。此外，抗生素與輸液的配伍也可影響抗生素的療效（表33-2）。因此臨床醫(yī)師在聯(lián)合用藥和配伍時，應(yīng)全面考慮這些副作用和不良反應(yīng)，以作到安全、全理、有效地使用抗菌藥物。

表33-2常用抗菌藥物與輸液的配伍表（湯光）

藥品名稱配伍比率mg/ml輸液名稱氟化鈉葡萄糖注射用水復(fù)方化鈉（林格液）乳酸鈉林格液碳酸氫鈉復(fù)方乳酸鈉山梨醇復(fù)方乳酸鈉葡萄糖青霉素鈉（鉀）=□▽▽□□□▽□▽苯唑青霉素鈉=□▽□□□▽□▽氨芐青霉素鈉=□▽□□□▽□▽羧芐青霉素鈉=□▽□□□▽□▽氧哌嗪青霉素鈉=□▽□□□▽□▽硫酸鏈霉素=○▽○硫酸卡那霉素=○○○硫酸慶大霉素=○○○○○硫酸妥布霉素=○○○硫酸丁胺卡那霉素=○○○乳糖酸紅霉素（預(yù)溶于注射用水）∣○▽*○○○○酒石酸白霉素∣○○○○○○○頭孢唑林鈉=○︾**○○○○○頭孢拉定鈉=○○○○○▽○○頭孢盂多鈉=○○○○○▽○○頭孢呋新鈉=○○○頭孢噻肟鈉=○○○頭孢哌酮鈉=○︾**○頭孢唑肟鈉=○︾**○頭孢三嗪鈉=○○○頭孢他定鈉=○○○頭孢美唑鈉=○○○拉他頭孢鈉=○○○氯霉素＜2.5○○○○○○○鹽酸林可霉素○○○○○○○磷酸氯林霉素○○○↓↓↓↓磷霉素鈉○○○↓↓↓↓磺胺嘧啶鈉○↓○↓對氨水楊酸鈉兩性霉素B○

*每500ml葡萄糖液中預(yù)加5%碳酸鈉液0.25ml或維生素C注射液20ml(2g)，使pH成為5.7～6.7，可減少分解，配液后立即使用。

*遇有混濁或沉淀，可添加5%碳酸氫鈉注射液0.5～1ml，即可溶解，立即使用（其他頭孢類藥物也可按此法處理）。

符號說明：=（任何濃度）

↓（混濁或沉淀，不可配伍）

▽（降解，不可配伍）

○（穩(wěn)定，可配伍）

□（尚穩(wěn)定，必須立即使用）

︾（可配伍，若產(chǎn)生沉淀可調(diào)節(jié)pH使溶解，無礙使用）

五、確立最佳給藥方案

掌握影響抗生素療效的各種因素。成功的抗生素治療，不僅取決于對抗菌譜的了解，而且還取決于抗生素在感染部位應(yīng)該能夠達到的抑菌或殺菌濃度。為此必須了解抗生素的藥代動力學(xué)特點和規(guī)律，從而建立最佳給藥方案，掌握影響抗生素療效的各種因素。如果劑量太小，給藥時間間隔過長，療程太短，給藥途徑不當(dāng)，均可造成抗生素治療的失敗。為了確?？股氐寞熜В粌H應(yīng)該給予足夠的藥物總量，而且要掌握適當(dāng)?shù)亟o藥時間間隔和選用適當(dāng)?shù)慕o藥途徑。例如中效磺胺，應(yīng)照其T1/2間隔一日給藥2次，過少不能維持其作用。而繁殖期殺菌性藥物（如青霉素、頭孢菌素），則要求快速進入體內(nèi)在短期內(nèi)達到較高血濃度，以發(fā)揮殺菌作用。如膽囊炎病人采用氨芐青霉素口服，雖可吸收，但在囊壁和膽汁中濃度很低，改為靜注其濃度可隨用量增加而增高。腦膜炎病人須用易透過血腦屏障的藥物以使其在腦組織中達到有效的藥物濃度?？股刂委熤幸M量排除各種治療障礙（如膿腫引流不暢、泌尿道或呼吸阻塞等），還要注意病人的肝腎功能。大多數(shù)抗生素主要由腎臟排泄，當(dāng)腎功不良時易發(fā)生蓄積中毒，應(yīng)注意調(diào)整劑量和給藥間隔時間。必要時進行血藥濃度監(jiān)測。某些抗生素在肝臟中代謝滅活，漢肝功不良時應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量或避免使用。關(guān)于抗生素的給藥時間和給藥次數(shù)，許多專家提出有別于傳統(tǒng)的方式方法，如青霉素半衰期T1/2為0.65～0.7h，用藥后3～4h約90%已排泄，6h血藥濃度已低于MIC（最低抑菌濃度），因此有專家強調(diào)，青霉素給藥時間應(yīng)為是歇性的，將每日一次注藥改為2～3次分輸。傳統(tǒng)的給藥法大部分時間血藥濃度低于MIC，增加了細菌產(chǎn)生耐藥的可能性。選擇適當(dāng)?shù)慕o藥時機，如術(shù)前預(yù)防用藥應(yīng)改在圍手術(shù)期而不是術(shù)后。病原菌產(chǎn)生耐藥性使藥物失效一直是抗菌治療中的大問題。有目的的選擇抗菌藥避免頻繁更換或中斷，使血藥濃度保證達到MIC水平及減少外用等，都是避免耐藥菌產(chǎn)生的重要方面。