《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》 三、HIV的致病機(jī)制

（一）HIV的基因及基因產(chǎn)物的主要功能

HIV于1983年首次分離出，但它是生物理學(xué)醫(yī)學(xué)研究得最廣泛的一個(gè)病毒。所分離出的大量HIV已進(jìn)行了克隆和序列分析。HIV的基因及其表達(dá)產(chǎn)物已得到鑒定（表17-3），

表17-3 HIV基因、蛋白質(zhì)產(chǎn)物及戎功能

基因名稱蛋白質(zhì)產(chǎn) 物大?。↘D）功能GagP25(p24)
p17衣殼結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)基質(zhì)蛋白質(zhì)Pol（多聚酶）P55,p63逆轉(zhuǎn)錄酶（RT），Rnase,HpR（蛋白酶）P15病毒蛋白轉(zhuǎn)錄后加工IN(整合酶)P11HIV，cDNA整合envg120,
gp41(gp36)HIV，cDNA整合
包膜表面蛋白質(zhì)
包膜表面蛋白質(zhì)TatP14結(jié)合到病毒LTR序列并激活病毒所有基因的轉(zhuǎn)錄RevP19調(diào)節(jié)病毒mRNA的表達(dá)，為gag和env基因表達(dá)后的轉(zhuǎn)錄所需nefP27抑制HIV轉(zhuǎn)錄和延緩HIV復(fù)制vifP23增加HIV的感染力和細(xì)胞-細(xì)胞間傳播有助病毒復(fù)制vprP18有助病毒復(fù)制；激活轉(zhuǎn)錄vpuP15有助HIV的釋放；可能為新病毒子的包裝所需（？）vpxP15對(duì)HIV的感染力有利TevP26是Tat的Rev的激活劑

（二）HIV感染的過程

1．急性HIV綜合征初次感染HIV后3～6周50%～70%病人有急性單核細(xì)胞增多癥樣綜合癥，高度病毒血癥，HIV廣泛播散。1周～3月內(nèi)出現(xiàn)抗HIV體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，但HIV仍在淋巴結(jié)中持續(xù)表達(dá)。

2．潛伏期

（1）細(xì)胞潛伏期：HIV基因組以非整合狀態(tài)停留在某些非活化細(xì)胞中數(shù)天但無病毒復(fù)制的現(xiàn)象，這種靜息感染與經(jīng)典的病毒潛伏不同，它是全部毒基因組在細(xì)胞中的但表達(dá)被抑制。細(xì)胞潛伏在臨床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗體和病毒血癥均陰性。細(xì)胞潛伏的機(jī)制仍不明，也不知為何有些HIV株較易進(jìn)入潛伏狀態(tài)，可能機(jī)制：①HIV DNA的甲基化；②Tat、Rev、Vpu和Vpr表達(dá)不足或缺乏；③Nef蛋白質(zhì)的表達(dá)；④抑制了一些能與某些蛋白質(zhì)相互作用的細(xì)胞內(nèi)因子；⑤CD8＋細(xì)胞因子抑制HIV的表達(dá)。

（2）臨床潛伏期：HIV感染后到臨床疾病出現(xiàn)前這段時(shí)間稱潛伏期。臨床潛伏期是指臨床無癥狀但HIV仍在宿主體內(nèi)積極復(fù)制，這段時(shí)間雖無臨床癥狀，但感染過程仍在進(jìn)行。表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的漸進(jìn)性衰退，如CD4＋T細(xì)胞的減少等。

潛伏期平均10年，HIV（＋）兒童和非洲HIV（＋）者潛伏期較短，感染毒力較強(qiáng)的株潛伏期也較短。因此強(qiáng)毒力突變HIV株的出現(xiàn)，特別在宿主體內(nèi)是一個(gè)值得注意的問題。

3．臨床疾病期 AIDS的發(fā)生是免疫系統(tǒng)進(jìn)行衰退的必然結(jié)果，是初次感染HIV時(shí)就開始的免疫抑制的終末階段?；颊哂羞M(jìn)行性全身性淋巴結(jié)腫大，機(jī)會(huì)性感染（如卡氏肺囊蟲性肺炎）或腫瘤（如卡波氏肉瘤）。HIV或其產(chǎn)物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)直接或間作用所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。進(jìn)展成AIDS后一般2年內(nèi)死亡。

（三）AIDS的發(fā)病機(jī)制

（1）造血干細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞、Mφ、NK細(xì)胞、巨核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、前髓細(xì)胞、干細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞等。

（2）神經(jīng)系統(tǒng)：腦中毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、脈絡(luò)叢、成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞、Mφ、神經(jīng)節(jié)。

（3）皮膚：朗格罕細(xì)胞、纖維母細(xì)胞。

（4）腸：柱狀和杯狀細(xì)胞、腸嗜鉻細(xì)胞等。

（5）其它：心肌細(xì)胞、腎小管細(xì)胞、滑膜、枯否細(xì)胞、肺纖維毒細(xì)胞等。

2．HIV進(jìn)入細(xì)胞機(jī)制

（1）CD4分子：HIVgp120羥基端第4保守部分（氨基酸413～447）與CD4+細(xì)胞表面CD4分子的V1區(qū)高親和力地結(jié)合。結(jié)合后gp120和CD4的構(gòu)型都發(fā)生了改變。故CD4分子是HIV的主要受體，CD4+細(xì)胞是HIV攻擊的主要靶細(xì)胞。但外周血單個(gè)核細(xì)胞僅為總淋巴細(xì)胞的1％～3%。已發(fā)現(xiàn)淋巴器官主要是淋巴結(jié)中有大量HIv DNA。組織中特別是淋巴器官中的Mφ是HIV復(fù)制和播散的主要場(chǎng)所和貯庫。

（2）融合受體：由表17-2可見，HIV也能感染CD4-細(xì)胞，與HIV進(jìn)入有關(guān)的CD4-細(xì)胞表面分子的性質(zhì)不明，最近在腦細(xì)胞上鑒定出一融合受體，為脂糖受體（如半乳糖苷神經(jīng)酰胺）可能與HIV進(jìn)入CD4-細(xì)胞有關(guān)。

（3）淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1：此抗原在HIV細(xì)胞-細(xì)胞間的傳播中起重要作用。HIV可經(jīng)Mφ淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞達(dá)上皮細(xì)胞。中和抗體不能阻斷感染細(xì)胞將HIV傳給未感染細(xì)胞。

（4）Fc和補(bǔ)體受體：已發(fā)現(xiàn)HIV-1感染過程中的抗體依賴的增強(qiáng)現(xiàn)象。非中和抗體的Fab與病毒結(jié)合，經(jīng)補(bǔ)體或Fc受體使HIV植入細(xì)胞內(nèi)。

（5）表型混合（phenotypicmixing）:經(jīng)HIV和鼠逆轉(zhuǎn)錄病毒共感染的細(xì)胞能形成假病毒子（pseudotypevirion），在其包膜內(nèi)有HIV基因組。能與HIV形成表型混合的病毒有HIV-2，HTLV-1，鼠異嗜性、雙嗜性和多嗜性C型逆轉(zhuǎn)錄病毒，皰疹毒和皰疹性口炎病毒。

HIV的感染和復(fù)制受HIV受體的存在和數(shù)目，HIV包膜的結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、電荷、刺突的數(shù)目和糖基化程度，細(xì)胞蛋白酶，HIV調(diào)節(jié)基因和輔佐基因Tat、rev、nef、vif、vpu和vpr表達(dá)程度等因素的影響。

3．CD4+細(xì)胞減少的機(jī)制 HIV（+）者血中CD4+T細(xì)胞以25～40個(gè)/μ1/年的速度下降，出現(xiàn)癥狀時(shí)CD4TT細(xì)胞一般＜300個(gè)/μ1，如其數(shù)急轉(zhuǎn)直下降至約200個(gè)/μ1，則為疾病惡化的先兆。

（1）HIV及其包膜蛋白的直接細(xì)胞致病作用：gp120能直接損傷細(xì)胞膜，使細(xì)胞溶解破壞死亡的現(xiàn)象已得到證實(shí)。感染細(xì)胞的死亡也可能是蛋白質(zhì)合成被抑制的結(jié)果。未整合HIv DNA在胞內(nèi)蓄積具有毒性，HIV Tat蛋白能殺傷腦細(xì)胞。

（2）感染細(xì)胞-未感染細(xì)胞形成合胞體：感染HIv CD4+細(xì)胞的胞膜與未感染CD4+細(xì)胞的胞膜相融合，形成有多個(gè)核的巨大細(xì)胞。合胞體的形成與HIV的細(xì)胞致病作用及CD4+細(xì)胞丟失有關(guān)。Gp120的V3超變區(qū)參與融合過程，淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1在細(xì)胞融合中也起作用。

（3）程序性細(xì)胞死亡（programmedcell death）：細(xì)胞凋亡是機(jī)體保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種生理性細(xì)胞自殺機(jī)制。它與免疫系統(tǒng)的成熟與完善（如自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆的排除等）。衰老、胚胎發(fā)育、與器官的形成等密切相關(guān)。此過程要求細(xì)胞的活化蛋白質(zhì)的合成和Ca2+依賴的內(nèi)源性內(nèi)切酶的作用。T細(xì)胞活化后不是引起細(xì)胞增殖而是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。HIV（+）無癥狀者的成熟T細(xì)胞體外經(jīng)Ca2+載體、抗Ｔ細(xì)胞受體的抗體激活后能誘導(dǎo)T細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，故有人認(rèn)為HIV（+）者CD4+T細(xì)胞的缺陷和丟失是激活所誘導(dǎo)T細(xì)胞細(xì)胞凋亡的結(jié)果。

1）HIVgp120或gp120抗gp120復(fù)合物使CD4分子交叉連接起來使淋巴細(xì)胞為進(jìn)一步刺激時(shí)引起凋亡作好準(zhǔn)備，當(dāng)用特異抗原或超抗原激活這些細(xì)胞時(shí)就能誘導(dǎo)病理性細(xì)胞凋亡以及觸發(fā)鄰近未感染的、活化細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，因而死亡的T細(xì)胞不一定都需HIV感染。

2）活化信號(hào)的缺陷，T細(xì)胞的最適激活需要T細(xì)胞受體的刺激和來自APC的第二信號(hào)，當(dāng)感染的APC提供的信號(hào)有偏差或T細(xì)胞已被IL-2預(yù)激活時(shí)，則連續(xù)的T細(xì)胞受體刺激導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

認(rèn)識(shí)細(xì)胞凋亡在AIDS發(fā)病機(jī)制中的重要性對(duì)研究和治療新策略的確定有重要意義，如臨床上也許應(yīng)將抗氧化劑如N-乙酰-半胱氨酸，維生素C和E及超氧化岐化酶與其它抗病毒藥聯(lián)用。

（4）自身免疫機(jī)制：MHCⅡ類分子尤為HLA-DR和DQ與HIV-lap120及gp41蛋白質(zhì)具有結(jié)構(gòu)同源性，抗gp120和gp41的抗體與HLAⅡ分子有交叉反應(yīng)，故有人提出了gh120為“同種異表位”假說，gp120與CD4結(jié)合引起了長期的同種異基因免疫應(yīng)答。病毒所觸發(fā)的自身免疫性破壞，是通過細(xì)胞抗原的分子模擬所致。HIV對(duì)免疫系統(tǒng)的作用與自身免疫病有相似之處。有的HIV（+）者有抗TH、抗B細(xì)胞和抗CD4分子的自身抗體等。

（5）超抗原：HIV本身可能有一個(gè)作用像超抗原如致病微生物抗原在HIV的免疫致病中可能起重要作用。

（6）特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞對(duì)HIV感染細(xì)胞的破壞作用。

4．HIV表達(dá)的誘導(dǎo) HIV在T細(xì)胞、單核細(xì)胞和Mφ中的有效復(fù)制取決于這些細(xì)胞的活化和分化狀態(tài)。

HIV與其它病毒共感染如巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、乙肝炎病毒、HTLV-1和人皰疹病毒增加HIV的表達(dá)。

有些細(xì)胞因子能調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)HIV從潛伏或慢性感染狀態(tài)進(jìn)入活躍表達(dá)狀態(tài)，如IL-1、IL-3、IL-6、TFF-β、IFN-γ和GM-CSF等；而IFN-α、IFN-β、IL-4和轉(zhuǎn)化生長因子-β等能抑制HIV感染。細(xì)胞因子無需入循環(huán)，局部產(chǎn)生后在組織水平上就能調(diào)節(jié)HIV表達(dá)。