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對(duì)人主要組織兼容性抗原系統(tǒng)及其基因復(fù)合體的認(rèn)識(shí)比小鼠約晚10年，法國(guó)學(xué)者Dausset在1958年首先發(fā)現(xiàn)，腎移植后出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者以及多次輸血的患者血清中含有能與供者白細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)的抗體。后者所針對(duì)的抗原即人類主要組織相溶性抗原。由于該抗原首先在白細(xì)胞表面被發(fā)現(xiàn)且含量最高，而且白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HAL)；人類MHC，即編碼HLA的基因群自然數(shù)為HAL復(fù)合體。
（一）HLA復(fù)合體定位及結(jié)構(gòu)
HLA復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體的短臂上。該區(qū)DNA片段長(zhǎng)度約3.5～4.0×千個(gè)堿基對(duì)，占人體整個(gè)基因組的1/3000。圖5-2顯示HLA復(fù)合體結(jié)構(gòu)。HLA復(fù)合體共有數(shù)十個(gè)座，傳統(tǒng)上按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、表達(dá)方式、組織分布與功能可將這些基因座分為三類。
圖5-2 人類HLA復(fù)合體結(jié)構(gòu)示意圖
1．HLA-Ⅰ類基因在Ⅰ基因區(qū)內(nèi)存在多達(dá)31個(gè)有關(guān)的Ⅰ類基因座,其中HLA-A、HLA-B和HLA-C為經(jīng)典的HLA-Ⅰ類基因,其它基因的產(chǎn)物分布有限,且其功能不明,另外還有許多偽基因.
2.HLA-Ⅱ類基因 HLA-Ⅱ類基因區(qū)包括近30個(gè)基因座,其中經(jīng)典的Ⅱ類基因一般指DR、DP和DQ，它們編碼的產(chǎn)物均為雙肽鏈（α、β）分子。近年來，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些位于Ⅱ類基因區(qū)的新基因座，其中某些基因的產(chǎn)物與內(nèi)源性抗原的處理與呈遞有關(guān)。
3．HLA-Ⅲ類基因 HLA-Ⅲ類基因區(qū)域至少已發(fā)現(xiàn)36個(gè)基因座，其中C2、C4、Bf座編碼相應(yīng)的補(bǔ)體成分，另外還有21羧化酶基因（CYP21A、B）腫瘤壞死因子基因（TNFA、B）以及熱休克蛋白70（heat shock protein70,HSP70）基因。補(bǔ)體C4由二個(gè)不同的基因（C4A與C4B）編碼。HLA-Ⅲ類基因區(qū)結(jié)構(gòu)見圖5-3。
圖5-3 HLA-Ⅲ基因區(qū)結(jié)構(gòu)示意圖
（二）HLA等位基因及編碼產(chǎn)物的命名
按WHO-HLA命名委員會(huì)發(fā)布的資料，僅經(jīng)典的HLA-Ⅰ、Ⅱ類座（A、B、C、DR、DQ、DP）等位基因即達(dá)279個(gè)。表5-1列出了至1991年11月已識(shí)別的HLA特異性。根據(jù)該委員會(huì)制定的命名原則，凡確定新的HLA抗原特異性都要明確其DNA序列。此外，下列幾種情況在HLA特異性編號(hào)后加W（work shop）標(biāo)記。
表5-1 已識(shí)別的HLA特異性（1991）
①Bw4和Bw6作為表位以其它B座等位基因個(gè)區(qū)別；②C座的特異性加w,以與補(bǔ)體相區(qū)分；③由經(jīng)典細(xì)胞學(xué)分型方法鑒定D和DP特異性加W。
（三）HLA復(fù)合機(jī)遺傳特征
HLA復(fù)合體具備某些有別于其它真核基因系統(tǒng)的特征。
1．單體型遺傳方式 HLA復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成一個(gè)單體型（haplotype）。在遺傳過程中，HLA單體型作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代。有必要區(qū)分HLA表型、基因型與單體型這三個(gè)概念。某一個(gè)體HLA抗原特異性型別稱為表型（phenotype）；HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱為基因型（genotype）；HLA基因在同一條染色體上的組合稱為單體型（haplotype）（表5-2）。
二倍體（diploid）生物的每一細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組，分別來自父母雙方。故子女的HLA單體型也是一個(gè)來自父方，一個(gè)來自母方。在同胞之間比較HLA單體型型別只會(huì)出現(xiàn)下列三種可能性：二個(gè)單體型完全相同或完全不同的機(jī)率各占25%；有一個(gè)單體型相同的機(jī)率占50%。至于親代與子代之間則必然有一個(gè)單體型相同，也只能有一個(gè)單體型相同（圖5-40。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇以及法醫(yī)的親子鑒定中得到了應(yīng)用。
圖5－4 HLA 單體型遺傳示意圖
注：a、b、c、d代表單體型
A1、B8、A2、B35等代表HLA基因座等位基因
2．多態(tài)性現(xiàn)象 多態(tài)性（polymorphism）是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座有兩種以上基因型，即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。HLA復(fù)合體是迄今已知人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性。HLA的多態(tài)性現(xiàn)象乃由于下列原因所致：①?gòu)?fù)等位基因（multiple alleles）：位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。前已述及，HLA復(fù)合體的每一座均存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，這是HLA高度多態(tài)性的最主要原因。由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的基因型可達(dá)108之多。②共顯性(codominance)；一對(duì)等位基因同為顯性稱為共顯性。HLA復(fù)合體中每一個(gè)等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中HLA表型的多樣性，達(dá)到107數(shù)量級(jí)。因此，除了同卵雙生外，無關(guān)個(gè)體間HLA型別全相同的可能性極小。
HLA的高度多態(tài)性顯示了遺傳背景的多樣性，這可能是高等動(dòng)物抵御不利環(huán)境因素的一種適應(yīng)性表現(xiàn)，從而維持種屬的生存與延續(xù)具有重要的生物意義，但也對(duì)組織移植過程中尋找配型合的供體帶來很大的困難。
3．連鎖不平衡 HLA復(fù)合體各等位基因均有其各自的基因頻率?；蝾l率是指某一特定等位基因與該基因座中全部等位基因總和的比例。隨機(jī)婚配的群體中，在無新的突變和自然選擇的情況下，基因頻率可以代代維持不變，由于HLA復(fù)合體和各基因座是緊密連鎖的，若各座的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單體型，則某一單體型型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于該單體型各基因比其它基因能更多或更少地連鎖在起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡（linkage disepuilibrium）。例如，在北歐白人中HLA-A1和HLA-B8頻率分別為0.17和0.11。若隨機(jī)組合，則單體型A1-B8的預(yù)期頻率為0.17×0.11=0.019。但實(shí)際所測(cè)行的A1-B8單體型頻率是0.088故A1-B8處于連鎖不平衡，實(shí)測(cè)頻率與預(yù)期頻率間的差值（△0.088-0.19=0.069）為連鎖不平衡參數(shù)。在HLA復(fù)合體中已發(fā)現(xiàn)有50對(duì)以上等位基因顯示連鎖不平衡。產(chǎn)生連鎖不平衡的機(jī)制尚不清楚。
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對(duì)人主要組織兼容性抗原系統(tǒng)及其基因復(fù)合體的認(rèn)識(shí)比小鼠約晚10年，法國(guó)學(xué)者Dausset在1958年首先發(fā)現(xiàn)，腎移植后出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者以及多次輸血的患者血清中含有能與供者白細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)的抗體。后者所針對(duì)的抗原即人類主要組織相溶性抗原。由于該抗原首先在白細(xì)胞表面被發(fā)現(xiàn)且含量最高，而且白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HAL)；人類MHC，即編碼HLA的基因群自然數(shù)為HAL復(fù)合體。
（一）HLA復(fù)合體定位及結(jié)構(gòu)
HLA復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體的短臂上。該區(qū)DNA片段長(zhǎng)度約3.5～4.0×千個(gè)堿基對(duì)，占人體整個(gè)基因組的1/3000。圖5-2顯示HLA復(fù)合體結(jié)構(gòu)。HLA復(fù)合體共有數(shù)十個(gè)座，傳統(tǒng)上按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、表達(dá)方式、組織分布與功能可將這些基因座分為三類。
圖5-2 人類HLA復(fù)合體結(jié)構(gòu)示意圖
1．HLA-Ⅰ類基因在Ⅰ基因區(qū)內(nèi)存在多達(dá)31個(gè)有關(guān)的Ⅰ類基因座,其中HLA-A、HLA-B和HLA-C為經(jīng)典的HLA-Ⅰ類基因,其它基因的產(chǎn)物分布有限,且其功能不明,另外還有許多偽基因.
2.HLA-Ⅱ類基因 HLA-Ⅱ類基因區(qū)包括近30個(gè)基因座,其中經(jīng)典的Ⅱ類基因一般指DR、DP和DQ，它們編碼的產(chǎn)物均為雙肽鏈（α、β）分子。近年來，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些位于Ⅱ類基因區(qū)的新基因座，其中某些基因的產(chǎn)物與內(nèi)源性抗原的處理與呈遞有關(guān)。
3．HLA-Ⅲ類基因 HLA-Ⅲ類基因區(qū)域至少已發(fā)現(xiàn)36個(gè)基因座，其中C2、C4、Bf座編碼相應(yīng)的補(bǔ)體成分，另外還有21羧化酶基因（CYP21A、B）腫瘤壞死因子基因（TNFA、B）以及熱休克蛋白70（heat shock protein70,HSP70）基因。補(bǔ)體C4由二個(gè)不同的基因（C4A與C4B）編碼。HLA-Ⅲ類基因區(qū)結(jié)構(gòu)見圖5-3。
圖5-3 HLA-Ⅲ基因區(qū)結(jié)構(gòu)示意圖
（二）HLA等位基因及編碼產(chǎn)物的命名
按WHO-HLA命名委員會(huì)發(fā)布的資料，僅經(jīng)典的HLA-Ⅰ、Ⅱ類座（A、B、C、DR、DQ、DP）等位基因即達(dá)279個(gè)。表5-1列出了至1991年11月已識(shí)別的HLA特異性。根據(jù)該委員會(huì)制定的命名原則，凡確定新的HLA抗原特異性都要明確其DNA序列。此外，下列幾種情況在HLA特異性編號(hào)后加W（work shop）標(biāo)記。
表5-1 已識(shí)別的HLA特異性（1991）
ABCDDRDQDFA1B5 B51（5）Cw1Dw1DR1DQ1DPw1A2B7 B5102Cw2Dw2DR103DQ2DPw2A210（2）B703 B5103（7）Cw3Dw3DR2DQ3DPw3A3B8 B52（5）Cw4Dw4DR3DQ4DPw4A9B12 B53Cw5Dw5DR4DQ5(1)DPw6A10B13 B54（22）Cw6Dw6DR5DQ6(1)A11B14 B55（22）Cw7Dw7DR6DQ7A19B15 B54（22）Cw8Dw8DR7DQ18(3)A23（9）B16 B57（17）Cw9(w3)Dw10DR8DQ19(3)A24（9）B17 B54（17）Cw1(w3)Dw11(w7)DR9A2403（9）B18 B59Dw12DR10A25（10）B21 B60（40）Dw13DR11(5)A26（10）B22 B61（40）Dw14DR12(5)A28B27 B62（15）Dw15DR13(5)A29（19）B35 B63（15）Dw16DR13(6)A30（19）B37B64k（14）Dw17(w7)DR14(6)A31（19）B38（16 B65（14）Dw18(w6)DR1403A32（19）B39（16） B67Dw19(w6)DR1404A33（19）B40 B70Dw20DR15(2)A34（10）B4005(21) B71(70)Dw21DR16(2)A36B41 B72(70)Dw22DR17(3)A43B42 B73Dw23DR18(3)A66（10）B44(12) B75(15)DR51A68（28）B45(12) B76(15)Dw24A69（28）B46 B77(15)Dw25DR52A74（19）B47 B7801B-26DR53B48B49（21） Bw4B50（21） Bw6①Bw4和Bw6作為表位以其它B座等位基因個(gè)區(qū)別；②C座的特異性加w,以與補(bǔ)體相區(qū)分；③由經(jīng)典細(xì)胞學(xué)分型方法鑒定D和DP特異性加W。
（三）HLA復(fù)合機(jī)遺傳特征
HLA復(fù)合體具備某些有別于其它真核基因系統(tǒng)的特征。
1．單體型遺傳方式 HLA復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成一個(gè)單體型（haplotype）。在遺傳過程中，HLA單體型作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代。有必要區(qū)分HLA表型、基因型與單體型這三個(gè)概念。某一個(gè)體HLA抗原特異性型別稱為表型（phenotype）；HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱為基因型（genotype）；HLA基因在同一條染色體上的組合稱為單體型（haplotype）（表5-2）。
受檢者甲A1 A2
B8 B12乙
A1 A1
B8 B12丙
A1 A1
B8 B8表型HLA-A1、2：B8、12HLA-A1：B8、12HLA-A1、B8基因型HLA-A1、A2
HLA-B8、B12HLA-A1、A1
HLA-B8、B12HLA-A1、A1
HLA-B8、B8單體型HLA-A1、B8/A2、B12HLA-A1、B8/A1、B12HLA-A1、B8/A1、B8
二倍體（diploid）生物的每一細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組，分別來自父母雙方。故子女的HLA單體型也是一個(gè)來自父方，一個(gè)來自母方。在同胞之間比較HLA單體型型別只會(huì)出現(xiàn)下列三種可能性：二個(gè)單體型完全相同或完全不同的機(jī)率各占25%；有一個(gè)單體型相同的機(jī)率占50%。至于親代與子代之間則必然有一個(gè)單體型相同，也只能有一個(gè)單體型相同（圖5-40。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇以及法醫(yī)的親子鑒定中得到了應(yīng)用。
圖5－4 HLA 單體型遺傳示意圖
注：a、b、c、d代表單體型
A1、B8、A2、B35等代表HLA基因座等位基因
2．多態(tài)性現(xiàn)象 多態(tài)性（polymorphism）是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座有兩種以上基因型，即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。HLA復(fù)合體是迄今已知人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性。HLA的多態(tài)性現(xiàn)象乃由于下列原因所致：①?gòu)?fù)等位基因（multiple alleles）：位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。前已述及，HLA復(fù)合體的每一座均存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，這是HLA高度多態(tài)性的最主要原因。由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的基因型可達(dá)108之多。②共顯性(codominance)；一對(duì)等位基因同為顯性稱為共顯性。HLA復(fù)合體中每一個(gè)等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中HLA表型的多樣性，達(dá)到107數(shù)量級(jí)。因此，除了同卵雙生外，無關(guān)個(gè)體間HLA型別全相同的可能性極小。
HLA的高度多態(tài)性顯示了遺傳背景的多樣性，這可能是高等動(dòng)物抵御不利環(huán)境因素的一種適應(yīng)性表現(xiàn)，從而維持種屬的生存與延續(xù)具有重要的生物意義，但也對(duì)組織移植過程中尋找配型合的供體帶來很大的困難。
3．連鎖不平衡 HLA復(fù)合體各等位基因均有其各自的基因頻率?；蝾l率是指某一特定等位基因與該基因座中全部等位基因總和的比例。隨機(jī)婚配的群體中，在無新的突變和自然選擇的情況下，基因頻率可以代代維持不變，由于HLA復(fù)合體和各基因座是緊密連鎖的，若各座的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單體型，則某一單體型型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于該單體型各基因比其它基因能更多或更少地連鎖在起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡（linkage disepuilibrium）。例如，在北歐白人中HLA-A1和HLA-B8頻率分別為0.17和0.11。若隨機(jī)組合，則單體型A1-B8的預(yù)期頻率為0.17×0.11=0.019。但實(shí)際所測(cè)行的A1-B8單體型頻率是0.088故A1-B8處于連鎖不平衡，實(shí)測(cè)頻率與預(yù)期頻率間的差值（△0.088-0.19=0.069）為連鎖不平衡參數(shù)。在HLA復(fù)合體中已發(fā)現(xiàn)有50對(duì)以上等位基因顯示連鎖不平衡。產(chǎn)生連鎖不平衡的機(jī)制尚不清楚。