《細(xì)胞和分子免疫學(xué)》 四、NK細(xì)胞的功能

（一）自然殺傷活性

由于NK細(xì)胞的殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。NK細(xì)胞漿豐富，含有較大的嗜天青顆粒，顆粒的含量與NK細(xì)胞的殺傷活性呈正相關(guān)。NK細(xì)胞作用于靶細(xì)胞后殺傷作用出現(xiàn)早，在體外1小時、體內(nèi)4小時即可見到殺傷效應(yīng)。NK細(xì)胞的靶細(xì)胞主要有某些腫瘤細(xì)胞（包括部分細(xì)胞系）、病毒感染細(xì)胞、某些自身組織細(xì)胞（如血細(xì)胞）、寄生蟲等，因此NK細(xì)胞是機體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素，也參與第Ⅱ型超敏反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng)。

1.識別靶細(xì)胞　NK細(xì)胞識別靶細(xì)胞是非特異性的，這與CTL識別靶細(xì)胞機理不同，但確切的機理尚未明了?，F(xiàn)已知淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1）與靶細(xì)胞表面的細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）的作用參與NK細(xì)胞的識別過程，抗LFA-1或抗ICAM-1McAb可抑制NK細(xì)胞的殺活性。此外CD2與LFA-3（CD58）結(jié)合以及CD56也可能介導(dǎo)NK細(xì)胞與靶細(xì)胞的結(jié)合。有關(guān)白細(xì)胞分化抗原和粘附分子分別參見第一章和第二章。

2.殺傷介質(zhì)　主要有穿孔素、NK細(xì)胞毒因子和TNF等。

（1）穿孔素：穿孔素是一種由NK、CTL、LAK等殺傷細(xì)胞胞漿顆粒釋放的殺傷靶細(xì)胞的介質(zhì)，有關(guān)穿孔素的結(jié)構(gòu)和功能參見本章第二節(jié)。從胞漿顆粒中純化的穿孔素在體外能溶解多種腫瘤細(xì)胞，抗穿孔素抗體可抑制殺傷活性。IL-2可提高穿孔素基因的轉(zhuǎn)錄。IL-6可以促進IL-2對穿孔素基因轉(zhuǎn)錄的誘導(dǎo)作用。絲氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。

（2）NK細(xì)胞毒因子：NK細(xì)胞可釋放可溶性NK細(xì)胞毒因子（Nk cytotoxic factor,NKCF），靶細(xì)胞表面有NKCF受體，NKCF與靶細(xì)胞結(jié)合后可選擇性殺傷和裂解靶細(xì)胞。

（3）TNF：活化的NK細(xì)胞可釋放TNF-α和TNF-β（LT），TNF通過①改變靶細(xì)胞溶酶體的穩(wěn)定性，導(dǎo)致多種水解酶外漏；②影響細(xì)胞膜磷脂代謝；③改變靶細(xì)胞糖代謝使組織中pH降低；④以及活化靶細(xì)胞核酸內(nèi)切酶，降解基因組DNA從而引起程序性細(xì)胞死亡等機理殺傷靶細(xì)胞。TNF引起細(xì)胞死亡過程要明顯慢于穿孔素溶解細(xì)胞的作用過程。

表7-12 人和小鼠NK敏感和敏感靶細(xì)胞

敏感的靶細(xì)胞不敏感的靶細(xì)胞人K562髓樣白血病細(xì)胞Daudi Burkitt 淋巴瘤Molt-4急性T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞Raji Burkitt 淋巴瘤JM急性T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞LiBr黑鈀素瘤細(xì)胞Jurkat急性T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞U-937前單核細(xì)胞某些新鮮腫瘤細(xì)胞小鼠Yac-1 Moloney病毒誘導(dǎo)的T淋巴病EL-4 Benzpyrene誘導(dǎo)的胸腺（A/Sn小鼠）淋巴瘤（C57BL/6）MPC-11礦物油誘導(dǎo)的漿細(xì)胞瘤P815 Methlycholanthrene誘導(dǎo)（BLAB/c小鼠）的肥大細(xì)胞瘤（DBA/2）X-63

注：本表中NK不敏感細(xì)胞可作為LAK的靶細(xì)胞；NK細(xì)胞體外在高劑量IL-2誘導(dǎo)下可成為IAK細(xì)胞。

（二）ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）

NK細(xì)胞表面具有FcγRⅢA，主要結(jié)合人IgG1和IgG3和Fc段（Cγ2、Cγ3功能區(qū)），在針對靶細(xì)胞特異性IgG抗體的介導(dǎo)下可殺傷相應(yīng)靶細(xì)胞。IL-2和IFN-γ明顯增強NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC作用。以前認(rèn)為在淋巴細(xì)胞中由K細(xì)胞介導(dǎo)ADCC，但至今仍未發(fā)現(xiàn)K細(xì)胞特異的表面標(biāo)記，也不能證實K細(xì)胞是否屬于一個獨立的細(xì)胞群，很可能NK是介導(dǎo)ADCC的一個主要淋巴細(xì)胞群。具有ADCC功能的細(xì)胞群除NK外，還有單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。

（三）分泌細(xì)胞因子

活化的NK細(xì)胞可合成和分泌多種細(xì)胞因子，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和造血作用以及直接殺傷靶細(xì)胞的作用。

此外，NK細(xì)胞可抑制PWM體外誘導(dǎo)B細(xì)胞的分化及抗體應(yīng)答，其機理可能通過直接抑制B細(xì)胞或抑制輔佐細(xì)胞的抗原提呈作用。

表7-13 NK細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子

細(xì)胞因子靜止NK細(xì)胞活化的NK細(xì)胞IL-1--IL-2--IL-3-+GM-CSF？++G-CSF--M-CSF-+IFN-α或β-？+IFN-γ-+IFN-α-+TNF-β-+

NK細(xì)胞通過自然殺傷和NDCC發(fā)揮的細(xì)胞毒作用，在機體抗病毒感染、免疫監(jiān)視中起重要作用。（1）抗病毒感染：NK可選擇性地殺傷病毒感染的靶細(xì)胞。由輔佐細(xì)胞或NK細(xì)胞所產(chǎn)生的IFN可協(xié)同NK的抗病毒作用，而對正常細(xì)胞有保護作用。另一方面，病毒感染細(xì)胞表面的病毒抗原和其它表面分子使得其對NK的殺傷細(xì)胞作用變得更加敏感。在體外，NK可溶解皰疹病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨細(xì)胞病毒和流感病毒感染的靶細(xì)胞。體內(nèi)試驗表明，NK低活性小鼠品系對某些病毒感染更加敏感；注射抑制NK細(xì)胞的抗Asialo GM1抗體可加重小鼠流感病毒發(fā)生肺炎。此外，NK細(xì)胞在體外還可殺傷某些細(xì)菌、真菌、原蟲等，可能與NK細(xì)胞釋放某些殺傷介質(zhì)有關(guān)。（2）NK細(xì)胞在免疫監(jiān)視、殺傷突變的腫瘤細(xì)胞可能比T細(xì)胞具有更重要的作用。某些疾病如Chediak-Higashi或X性聯(lián)淋巴增殖綜合征患者，由于NK功能缺陷對惡性淋巴細(xì)胞增殖疾病特別易感。（3）參與骨髓移植后移植物抗白血病效應(yīng)（graft-versus-leukemiaeffect,GVL）:在體外NK細(xì)胞可殺傷某些淋巴樣和髓樣白血病細(xì)胞。骨髓移植后數(shù)周內(nèi)，來自供體的NK細(xì)胞的PBL中占相當(dāng)高的比例。此外，在體內(nèi)NK細(xì)胞還可殺傷某引起不成熟細(xì)胞如髓髓干細(xì)胞、胸腺細(xì)胞亞群等。