《細(xì)胞和分子免疫學(xué)》 （二）OSM

1.OSM的產(chǎn)生　1986年Zarling等首次從PMA活化U937細(xì)胞培養(yǎng)上清中分離純化到一種因子，這種因子有明顯抑制A375人黑素瘤細(xì)胞生長而命名為抑瘤素-M（oncostatin M,OSM)。以后從PHA活化的T細(xì)胞、單核細(xì)胞或HTLV-Ⅱ感染的人T細(xì)胞培養(yǎng)上清中也發(fā)現(xiàn)OSM。

2.OSM的分子結(jié)構(gòu)和基因　人OSM基因定位于22號染色體，基因組由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，與LIF基因結(jié)構(gòu)相似。OSM前體有252個(gè)氨基酸，切除25個(gè)氨基酸的先導(dǎo)序列后稱之原OSM，含227個(gè)氨基酸，在類胰蛋酶作用位點(diǎn)（RSRR）切除原OSm C端31個(gè)氨基酸后，形成196個(gè)氨基酸成熟分子，含有N-和O-糖基化位點(diǎn)，為28kDa糖蛋白。OSM分子中有5個(gè)Cys,Cys31-Cys152和Cys74-Cys192形成兩個(gè)分子內(nèi)二硫鍵，其中Cys74-Cys192二硫鍵對于維持OSM生物學(xué)活性非常重要。OSM對熱和酸穩(wěn)定。OSM與LIF、G-CSF、IL-6及CNTF分子之間有一定的同源性和相似的二級結(jié)構(gòu)。

3.OSM的受體　gp130是OSM受體的一個(gè)亞單位，是識別OSM的低親和力受體，在組成OSM高親和力受體中，除gp130亞單位外，還有LIFR的參與。此外，另一個(gè)特異性的組成高親和力受體的亞單位（OSMR）還有待證實(shí)。OSM受體廣泛分布于多種腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞。

4.OSM的生物學(xué)活性

（1）調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化：這方面的活性與LIF相似。OSM可抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長，如低劑量OSM即可抑制大多數(shù)肺癌及乳腺癌細(xì)胞的生長。誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞的分化，如誘導(dǎo)小鼠髓樣白血病細(xì)胞系M1分化為巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞，協(xié)同GM-CSF促進(jìn)人U937細(xì)胞的分化。抑制骨髓干細(xì)胞的分化。促進(jìn)Kaposi氏肉瘤的生長并分泌IL-6。誘導(dǎo)多種成纖維細(xì)胞和人紅白血病細(xì)胞株TF-1的增殖。

（2）誘導(dǎo)肝癌HepG2細(xì)胞等產(chǎn)生急性期蛋白，增加LDL受體，增加肝臟對膽固醇的攝取。

細(xì)胞因子種類繁多，作用復(fù)雜，新的細(xì)胞因子不斷涌現(xiàn)。除前述的細(xì)胞因子外，還有核糖核酸酶超家族中血管生成素，表皮生長因子家族中表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α、肝素結(jié)合EGF樣生長因子，成纖維細(xì)胞生長因子家族的堿性成纖維細(xì)胞生長因了和酸性成纖維細(xì)胞胞生長因子，胰島素樣生長因子家族中胰鈧素樣生長因子，血小板衍生的生長因子家族中血小板衍生的生長因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，以及肝細(xì)胞生長因子、神經(jīng)生長因子和多效素等，現(xiàn)歸納為“部分細(xì)胞因子-覽表”供參考。

表4-13　部分細(xì)胞因子-覽表

細(xì)胞因子細(xì)胞因子分子組成來　源受　體功　能家族歸類血管生成素（angiogenin,ANG)核糖核酸酶超家族單鏈13aa(14.2kDa）HT-29人腺癌細(xì)胞、WI-38成纖維細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞、正?？寺∩掀ぜ?xì)胞、A549人肺癌細(xì)胞肌動蛋白（1）與TGF-β、aFGF、bFGF有協(xié)同作用?。?）結(jié)合ECM，支持內(nèi)皮或成纖維細(xì)胞的粘附和移動，有新生血管作用 （3）引起細(xì)胞表面肌動蛋白的聚合和釋放表皮生長因子（epidermal　growth factor,EGF)　(又名尿抑胃素，urogastrone)表皮生長因子家族1.膜結(jié)合形式發(fā)揮近分泌作用（juxta-crine)2.可溶性形式53aa（6kDa)1.存在于眾多體液和汗腺　2.在血小板中有EGF樣活性EGFR170kDa有PTK結(jié)構(gòu)（1）促進(jìn)間質(zhì)及上皮細(xì)胞增殖和分化?。?）促進(jìn)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖 （3）在體內(nèi)介導(dǎo)上皮生長，促進(jìn)血管形成，抑制胃酸分泌（4）加速傷口愈合轉(zhuǎn)化生長因子-α（transforming growth factor,-α，TGF-α）表皮生長因子家族1.膜結(jié)合形式　2.可溶性形式50aa(6kDa)垂體、腦、皮膚角化細(xì)胞、巨噬細(xì)胞EGFR（1）正常和異常細(xì)胞的分化?。?）促進(jìn)成纖維細(xì)胞和上皮的生長（3）體內(nèi)的血管生成因子和角化細(xì)胞游走刺激物肝素結(jié)合EGF樣生長因子　（heparin-binding EGF-like growth factor,HB-EGF)表皮生長因子家族1.膜結(jié)合形式　2.可溶性形式　86aa肺、骨骼肌、腦、心臟、創(chuàng)傷部位EGFR促進(jìn)成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖

續(xù)表1

細(xì)胞因子細(xì)胞因子分子組成來　源受　體功　能家族歸類成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast　growth factor,FGF)成纖維細(xì)胞生長因子于家族堿性FGF 155，157，163aa （18～kDa）酸性FGF　155aa （16～18kDa)堿性FGF；神經(jīng)組織、垂體、腎上腺皮質(zhì)、黃體和胎盤酸性FGF：腦、視網(wǎng)膜、骨基璺和骨肉瘤FGFR1　FGFR2 FGFR3 FGFR4（1）刺激所有中胚層來源的細(xì)胞，以及許多神經(jīng)外胚層、外胚層和內(nèi)胚層來源的細(xì)胞的增殖（2）體內(nèi)對內(nèi)皮細(xì)胞有趨化和促有絲分裂作用，促進(jìn)血管形成（3）堿性FGF介導(dǎo)神經(jīng)元的分化、存活和再生，刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的移行 （4）參與由細(xì)胞過度增殖和血管過度形成所引起的多種病理損害肝細(xì)胞生長因子?。╤epatocyte　growth factor,HGF)(與其它細(xì)胞因子無相似性）又鏈α44aa　β234aa 674aa 　(82kDa)枯否氏細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胚胎肺成纖維細(xì)胞、Ito或肝脂肪貯存細(xì)胞、血管平滑肌c-mot原癌基因產(chǎn)物（1）促進(jìn)各種上皮及中胚層和外胚層來源的細(xì)胞的增殖 （2）對上皮和內(nèi)皮細(xì)胞有促游走作用?。?）參與最初的形態(tài)發(fā)生（4）抑制人燕麥細(xì)胞癌、HcpG2肝細(xì)胞癌、B6/F1黑素細(xì)胞和KB鱗狀細(xì)胞癌的生長胰島素樣生長因子（insulin-like　growth factor,IGF)胰島素樣生長因子家族IGF-Ⅰ單單鏈，70aa 　IGF-Ⅱ單鏈，67aa肝臟等多種組織IGF-ⅠR IGF-ⅡR（1）參與神經(jīng)組織的生長和維持?。?）IGF-Ⅱ是胎兒生長發(fā)育和成人胸腺組織中主要的IGF神經(jīng)生長因子　（never　growth factor,NGF)(與其它細(xì)胞因子無相似性）同源雙體單鏈，120aa（26kDa）（鼠）下頜下管上皮、神經(jīng)元、雪旺氏細(xì)胞成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、甲狀腺濾泡旁細(xì)胞p140TRK（TRK原癌基因產(chǎn)物）；p75LNGFR（1）維持感覺、交感神經(jīng)元的存活（2）趨化中性粒細(xì)胞和提高其存活和吞噬水平，誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化血小板衍生的生長因子（platclet-derived　factor,PDGF)血小板衍生的生長因子家族同源或異源雙體A：125或110aaB：160或109aa動脈內(nèi)皮細(xì)胞、激活的單核/巨噬細(xì)胞、新生鼠動脈平滑肌細(xì)胞、刺激的成纖維細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)層及多種腫PDGF-Rα PDGF-Rβ（1）促進(jìn)皮膚成纖維細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖（2）趨化成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單個(gè)核細(xì)胞

續(xù)表2

細(xì)胞因子細(xì)胞因子分子組成來　源受　體功　能家族歸類瘤細(xì)胞（3）抑制NK細(xì)胞的活性 （4）刺激中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放顆粒及中性粒細(xì)胞的吞噬作用?。?）刺激膠原蛋白的合成 　（6）調(diào)節(jié)血栓海綿蛋白的表達(dá)和分泌（7）刺激膠原酶的活性和分泌 ?。?）調(diào)節(jié)神經(jīng)再生 、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖和分化血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子 （vascular　endothelial growth factor,VEGF)血小板衍生的生長因子家族同源雙體 121aa　165aa 188aa 206aa (34～42kDa)大多數(shù)腫瘤細(xì)胞、傷口中角化細(xì)胞和巨噬細(xì)胞Flt　KDR(1)體內(nèi)重要的和因管生成因子之一，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂和對蛋白質(zhì)及其它分子通透性的升高，刺激單核細(xì)胞移行穿過內(nèi)皮細(xì)胞層?。?）在實(shí)體瘤和傷口愈合中發(fā)揮促有絲分裂和提高通透性多效素（pleiotrophin,PTN)(與其它細(xì)胞因子無相似性）136aa (18kDa)成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、雪旺氏細(xì)胞、神經(jīng)元、垂體后葉細(xì)胞、睪丸間質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)層角化細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞PTNR（1）刺激軸突的生出和神經(jīng)元的分化?。?）與腫瘤的發(fā)生有關(guān)