《細(xì)胞和分子免疫學(xué)》 （二）IFN-γ

1965年Wheelock等首先在PHA刺激的白細(xì)胞培養(yǎng)上清中發(fā)現(xiàn)具有IFN樣抗病毒物質(zhì)，但在pH2條件下即失去抗病毒的活性。1973年Youngert和Salvin發(fā)現(xiàn)來(lái)自淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清中存在一種IFN，但抗原性不同于以往發(fā)現(xiàn)的IFN，遂命名為Ⅱ型IFN，1980年統(tǒng)一命名為IFN-γ。1981年Goeddle等將IFN-γ基因克隆成功。

1.IFN-γ的產(chǎn)生　主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，在小鼠，由Th1亞群產(chǎn)生。當(dāng)抗原、PHA或ConA刺激后T細(xì)胞分泌IFN-γ，通常與IL-2的產(chǎn)生相一致。目前認(rèn)為巨噬細(xì)胞活化因子（MAF）的主要活性存在于IFN-γ中。此外，活化NK細(xì)胞也可產(chǎn)生IFN-γ。

2.IFN的分子結(jié)構(gòu)和基因　人和小鼠IFN-γ基因分別定位于12號(hào)和10號(hào)染色體，在DNA水平上IFN-γ基因與IFN-α/β基因無(wú)同源性。人和小鼠IFN-γ在DNA水平上有65%左右同源性，在氨基酸水平的同源性只有40%左右。小鼠成熟IFN-γ分子由133個(gè)氨基酸殘基組成。人IFN-γ成熟分子由143個(gè)氨基酸組成，糖蛋白，以同源雙體形式存在，分子量為40kDa，其生物學(xué)作用有嚴(yán)格的種屬特異性。

3.IFN-γ受體　人IFN-γR基因定位于第6號(hào)染色體，小鼠在第10號(hào)染色體。IFN-γ受體分布廣泛，受體陽(yáng)性細(xì)胞每個(gè)細(xì)胞約表達(dá)100～1000個(gè)受體，親和力kD10-9～5*10-11M。裸肽分子量50kDa，糖基化后90kDa，其N末端與IFNα/β受體有一定的同源性，具有種屬特異性。目前認(rèn)為人IFN-γR可能存在著第二條鏈。

IFN-γR為穿膜糖蛋白，胞膜外區(qū)、穿膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)分別有228、21和223個(gè)氨基酸殘基，從胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征來(lái)看，屬于細(xì)胞因子受體干擾素受體家族，最近命名為CDw119。

IFN-γ配體誘導(dǎo)IFN-γR二聚體化在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中可能起重要作用，并與受人本的磷酸化有關(guān)。IFN-γ與受體結(jié)合后可活化多種IFN-γ調(diào)節(jié)的基因。目前已知，IFN-γ刺激后至少有20種蛋白被表達(dá)，其中12種是IFN刺激后所特有的。這種表達(dá)是由于活化特異的DNA結(jié)合蛋白使其從胞漿移位到胞核，如干擾素刺激的基因因子2（interferon-stimulated gene fac-tor 2,ISGF2)和γ-干擾素激活因子（gamma-interferon activation factor,GAF或STAT91）結(jié)合到IFN基因啟動(dòng)子中兩個(gè)稱之為γ干擾素活化點(diǎn)（gamma-interferon activation site,GAS)和干擾素刺激的反應(yīng)元件（interferon-stimulated response element,ISRE)的位置上。IFN-γ可促進(jìn)HLA-B、HLA-DR、IP-10、P1激酶和2-5A合成酶的全成，其中P1激酶可抑制病毒蛋白的翻譯，而2-5A合成酶則可裂解病毒RNA。

4.IFN-γ的生物學(xué)活性　IFN-γ生物學(xué)作用有較嚴(yán)格的種屬特異性，人IFN-γ只作用于人或靈長(zhǎng)類動(dòng)物的細(xì)胞。

（1）誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞等MHCⅡ類抗原的表達(dá)，使其參與抗原提呈和特異性免疫的識(shí)別過(guò)程。此外，IFN-γ可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1（CD54）表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞FcγR表達(dá)，協(xié)同誘導(dǎo)TNF并促進(jìn)巨噬細(xì)胞殺傷病原微生物。

（2）促進(jìn)LPS體外刺激小鼠B細(xì)胞分泌和IgG2a，降低IgG1、IgG2b、IgG3和IgE的產(chǎn)生；抑制由IL-4誘導(dǎo)小鼠B細(xì)胞增殖，IgG1和IgE產(chǎn)生以及FcεRⅡ表達(dá)；促進(jìn)SAC誘導(dǎo)的人B細(xì)胞的增殖。

（3）協(xié)同IL-2誘導(dǎo)LAK活性，促進(jìn)T細(xì)胞IL-2R表達(dá)。

（4）誘導(dǎo)急性期蛋白合成，誘導(dǎo)髓樣細(xì)胞分化。