《細(xì)胞和分子免疫學(xué)》 （六）EPO

紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO)是一種刺激紅細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白。

1.EPO的產(chǎn)生

（1）腎臟是EPO產(chǎn)生的主要來源，產(chǎn)生EPO細(xì)胞為腎小管基底膜外側(cè)的腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞（peritubular interstitial cell)，由于這些細(xì)胞釋放第Ⅷ因子，因此這種EPO產(chǎn)生細(xì)胞可能是一種腎小管周圍毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞。組織氧利用率下降所引起組織缺氧是誘導(dǎo)EPO產(chǎn)生的主要刺激因素。

（2）肝臟中枯否氏細(xì)胞

（3）骨髓中巨噬細(xì)胞

2.EPO的分子結(jié)構(gòu)和基因　人和小鼠EPO基因分別定位于第7和第5號染色體。人EPO基因組為單拷貝，5.4kb長，有5個外顯子和4個內(nèi)含子。EPO基因上游有TATA盒，5′UTR處有AP-1、SP-1、NF-IL-6、GRE和NF-κB的結(jié)合序列。EPo cDNA編碼193個氨基酸，包括27個氨基酸先導(dǎo)序列，成熟EPO分子由166個氨基酸組成，分子量為18kDa，在CHO細(xì)胞中表達rEPO為30kDa ，糖占39%，在人尿中的EPO為34kDa糖蛋白。

3.EPO受體　1989年從MEL細(xì)胞745表達文庫中EPORcDNA克隆成功。人EPOR基因位于19號染色體，裸肽分子量為55kDa，糖基化后為66kDa，由508個氨基酸殘基組成，包括24氨基酸殘基的先導(dǎo)序列，成熟EPOR為484個氨基酸殘基，其中，胞膜外區(qū)226，穿膜區(qū)22，胞漿區(qū)236個氨基酸殘基，胞膜外結(jié)構(gòu)屬紅細(xì)胞生成素/細(xì)胞因子受體超家族。還可能存在著66kDa與其它膜分子的復(fù)合物。EPOR有高親和力和低親和力兩種，至今對EPOR組成的確切結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)還不清楚。目前至少已發(fā)現(xiàn)3種在自然狀態(tài)下由于膜受體裂解脫落的可溶性EPO受體（sEPOR)。

4.EPO的生物學(xué)作用　EPO特異地作用于紅細(xì)胞樣前體，對其它細(xì)胞系幾乎沒有作用。EPO刺激骨髓中紅細(xì)胞樣前體細(xì)胞產(chǎn)生紅細(xì)胞樣集落形成單位（colony-formingunit-erthroid,CFU-E)和紅細(xì)胞樣爆發(fā)形成單位（burst-formingunit-erythroid,BFU-E)。CFU-E為迅速分裂的紅細(xì)胞樣前體細(xì)胞，對低濃度EPO即有反應(yīng)；BFU-E則為更不成熟的紅細(xì)胞樣前體細(xì)胞，對EPO反應(yīng)后，其分裂速度較慢。

EPO水平過高見于：（1）原發(fā)性紅細(xì)胞增多癥；（2）繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥，如高原居住者，慢性阻塞性肺疾患，紫紺性心臟病，高親和力血紅蛋白病，吸煙，局限性腎臟缺氧，惡性或良性腎臟腫瘤，肝細(xì)胞瘤，肝癌，腎上腺腫瘤等。EPO水平過低主要見于腎功衰竭或晚期腎病引起的貧血，慢性感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、AIDS、腫瘤引起的貧血，其他原因引起的貧血等?；忌鲜黾膊C體可能產(chǎn)生IL-1、TNF-α，這些細(xì)胞因子是EPO活性的抑制劑。再生障礙性貧血、缺鐵性貧血、地中海性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血等病人EPO水平反而升高，表明上述貧血癥原因并非由EPO缺乏所引起。

EPO主要用于腎功衰竭引起的貧血，還可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多分性骨髓瘤、非Hodg-kin氏淋巴瘤、AIDS、化療等原因引起的貧血。1989年美國FDA批準(zhǔn)Amgen公司首先將rEPO投放市場。