孤兒藥 -概述

由于罕見(jiàn)病患病人群少、市場(chǎng)需求少、研發(fā)成本高，很少有制藥企業(yè)關(guān)注其治療藥物的研發(fā)，因此這些用于預(yù)防、治療、診斷罕見(jiàn)病的藥品，被形象地稱為“孤兒藥”。目前我國(guó)對(duì)于“孤兒藥”的研發(fā)仍處于一片空白，罕見(jiàn)病患者的治療藥物基本依賴國(guó)外進(jìn)口，結(jié)果造成很多罕見(jiàn)病患者只能選擇昂貴的進(jìn)口藥或者無(wú)藥可用。

在目前確認(rèn)的五六千種罕見(jiàn)病中，絕大部分都是無(wú)藥可治的，只有少部分有藥可治，但是這部分“孤兒藥”價(jià)錢(qián)卻非常昂貴，一般的家庭難以承受巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。以治療“戈謝病”的藥物為例，一年的治療費(fèi)用約為20萬(wàn)美元，昂貴的治療費(fèi)用讓許多患者只能放棄治療。目前中國(guó)國(guó)內(nèi)有134名“戈謝病”患者通過(guò)罕見(jiàn)病救助計(jì)劃慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目獲得免費(fèi)藥物。

我國(guó)目前對(duì)罕見(jiàn)病沒(méi)有官方的權(quán)威定義，疾病種類與患病人群的數(shù)據(jù)也未見(jiàn)確切報(bào)道。按世界衛(wèi)生組織定義罕見(jiàn)病的發(fā)生率0.65%~1%計(jì)算，我國(guó)現(xiàn)階段罕見(jiàn)病患者就超過(guò)千萬(wàn)人之多。但是在罕見(jiàn)病防治救助方面的工作，我國(guó)進(jìn)展緩慢，對(duì)罕見(jiàn)病藥品的研發(fā)、引進(jìn)、生產(chǎn)、銷售等環(huán)節(jié)缺少政策支持，造成國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病藥品研制產(chǎn)業(yè)存在空白。

發(fā)展?fàn)顩r

據(jù)中華慈善總會(huì)罕見(jiàn)病救助辦公室的工作人員介紹，直到近年來(lái)，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，在美國(guó)、歐盟等國(guó)的“孤兒藥”相關(guān)法律的保障下，才研制出少數(shù)幾種罕見(jiàn)病的治療藥物。

基于“孤兒藥”研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)狀，許多國(guó)家對(duì)其給予了政策上的支持。例如日本于1993年正式實(shí)施了《罕見(jiàn)病用藥管理制度》，研究的全過(guò)程可享受基金資助、減稅、優(yōu)先審批、藥品再審查時(shí)間延長(zhǎng)及國(guó)家健康保險(xiǎn)支付上的優(yōu)惠。美國(guó)藥品管理局(FDA)也為“孤兒藥”的注冊(cè)提供快速通道程序，“孤兒藥”還享有減稅及7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。

世界各國(guó)對(duì)罕見(jiàn)病藥物的法律法規(guī)激勵(lì)了生物醫(yī)藥公司對(duì)罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)，也大大加速了罕見(jiàn)病藥物的上市。美國(guó)在1983年罕見(jiàn)病藥法案實(shí)施之前僅有不足10個(gè)罕見(jiàn)病藥物上市，到了2008年12月，在FDA登記的罕見(jiàn)病藥物已達(dá)1951種，獲得上市批準(zhǔn)的罕見(jiàn)病產(chǎn)品達(dá)到325種。歐盟在1999年罕見(jiàn)病藥物法規(guī)實(shí)施前，僅有8種孤兒藥被審核通過(guò)，至2009年2月，已有619種罕見(jiàn)病產(chǎn)品得到認(rèn)定，47 種“孤兒藥”被審核通過(guò)。

2009年初，我國(guó)《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》頒布實(shí)施，將罕見(jiàn)病用藥審批列入特殊審批范圍。然而，我國(guó)仍無(wú)自主研制生產(chǎn)的罕見(jiàn)病藥物上市，患者只能期待國(guó)外藥品公司在中國(guó)盡快獲得罕見(jiàn)病藥物的注冊(cè)。

孤兒藥在亞洲

孤兒藥 “用于治療特殊病、罕見(jiàn)病的“孤兒藥”(即罕用藥物)在亞洲有著巨大的潛在需求。亞洲目前有40億人口，占了全球64億人口的三分之二。許多亞洲國(guó)家的 GDP正以5%的速度增長(zhǎng)。特別是日本和新加坡等經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)的國(guó)家已擁有發(fā)達(dá)的醫(yī)療保健體系。其他的諸如中國(guó)和印度尼西亞等國(guó)家隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展也在努力改善本土的醫(yī)療保健狀況。但是由于每個(gè)國(guó)家醫(yī)療保健體系不同，對(duì)“孤兒藥”的需求也隨著地區(qū)經(jīng)濟(jì)和環(huán)境的差異而有所不同，特別是許多亞洲國(guó)家已經(jīng)真正認(rèn)識(shí)和理解了“孤兒藥”的作用和地位，國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)政策已覆蓋到 “孤兒藥”。但遺憾的是，亞洲還有不少國(guó)家才僅僅開(kāi)始關(guān)注這類治療罕見(jiàn)病的藥物?！?/p>

日本：研發(fā)者的游樂(lè)場(chǎng)

日本的醫(yī)療保健已經(jīng)處于世界最高水平。日本人醫(yī)療保健的年支出達(dá)到了3000億美元。雖然這個(gè)數(shù)字比美國(guó)人的1.8萬(wàn)億美元要少得多，但隨著人口老齡化的加劇，對(duì)更好、更安全藥物的需求正在繼續(xù)增長(zhǎng)，因此，日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)已經(jīng)越來(lái)越意識(shí)到改善藥品監(jiān)督管理和提高藥品安全的迫切性。

日本厚生勞動(dòng)省于1993年開(kāi)始實(shí)施“孤兒藥”發(fā)展計(jì)劃(The Orphan Drug Development Program)。該計(jì)劃主要是為那些維持生命必須的、無(wú)利潤(rùn)的藥物提供支持。迄今為止，日本厚生勞動(dòng)省已經(jīng)指定了182個(gè)“孤兒藥”，其中97個(gè)是作為新藥批準(zhǔn)的。

“孤兒藥”發(fā)展計(jì)劃的優(yōu)厚條件已令國(guó)外的“孤兒藥”研發(fā)企業(yè)趨之若鶩。目前日本指定的182個(gè)“孤兒藥”中，超過(guò)半數(shù)都是外國(guó)企業(yè)研發(fā)的。這進(jìn)一步表明了外國(guó)公司充分利用了日本的“孤兒藥” 發(fā)展計(jì)劃。目前日本上市的“孤兒藥”大部分是用于治療感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)肌肉病和比較普遍的兒科疾病。

在日本只有符合下列條件的藥物才能被指定為“孤兒藥”：

——在日本的患者要在50000人以下，而在美國(guó)是200000人以下;

——必須是目前在日本還沒(méi)有其他治療方法的疾病，或是此藥物更優(yōu)于目前的臨床用藥;

——申請(qǐng)時(shí)需要提交清楚的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計(jì)劃和支持此藥物在日本上市的科學(xué)依據(jù)。

如果一個(gè)制藥企業(yè)的藥物獲得了“孤兒藥”的身份，它將會(huì)得到如下好處：

——日本厚生勞動(dòng)省將為“孤兒藥”申請(qǐng)者提供免費(fèi)的咨詢服務(wù);

——申請(qǐng)者在收集支持性數(shù)據(jù)時(shí)將會(huì)得到日本政府的資助，這些數(shù)據(jù)包括了臨床試驗(yàn)、“橋接”研究數(shù)據(jù)等，特別是申請(qǐng)者將會(huì)獲得相當(dāng)于臨床費(fèi)用50%的財(cái)政補(bǔ)助，免征其相當(dāng)于開(kāi)發(fā)費(fèi)用6%的稅和10%的法人稅;

——申請(qǐng)者將會(huì)獲得快速審批，理論上，快速審批需要10個(gè)月，而正常審批至少需要12個(gè)月;

—— 申請(qǐng)者將可能獲得10年的市場(chǎng)獨(dú)占期;

——“孤兒藥”的更新周期為10年，而其他藥物為6年。

日本的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是最有價(jià)值的，日本的數(shù)據(jù)對(duì)產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)具有決定性。一般說(shuō)來(lái)，國(guó)外或亞洲的數(shù)據(jù)最多只是被日本厚生勞動(dòng)省作為參考。

日本和其他亞洲國(guó)家一樣，辨別醫(yī)生是否對(duì)“孤兒藥”感興趣很重要。為了讓產(chǎn)品獲得強(qiáng)有力的支持，最好的方法是對(duì)醫(yī)生關(guān)注的特殊疾病來(lái)開(kāi)展藥物研發(fā)，另外，獲得日本相關(guān)協(xié)會(huì)的支持也很重要。大多數(shù)情況下，申請(qǐng)者必須在藥物批準(zhǔn)上市前獲得“孤兒藥”地位。只要日本厚生勞動(dòng)省覺(jué)得資料足夠和完整，他們會(huì)接受申請(qǐng)。藥物被授予“孤兒藥”身份后，申請(qǐng)者就可以向日本厚生勞動(dòng)省咨詢、討論日本臨床試驗(yàn)計(jì)劃。臨床試驗(yàn)完成后，將提交新藥申請(qǐng)。雖然日本擁有“孤兒藥”物法案，但是法案的最終解釋權(quán)歸日本政府。

最近在日本獲得批準(zhǔn)的“孤兒藥”物包括了葛蘭素史克公司艾滋病的藥物L(fēng)exiva、Genzyme 公司治療法布里病的藥物Fabrazyme和諾華公司治療老年黃斑變性的藥物Visudyen(維速達(dá)爾)。

韓國(guó)：補(bǔ)償機(jī)制推動(dòng)市場(chǎng)擴(kuò)大

韓國(guó)目前的醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模為65億美元，是繼日本和中國(guó)之后的第三大醫(yī)藥市場(chǎng)。 韓國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)近幾年以7%～9%的速度穩(wěn)步增長(zhǎng)。韓國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局正在與國(guó)際接軌，改善國(guó)內(nèi)的藥品管理法規(guī)。2005年5月，韓國(guó)政府和世界衛(wèi)生組織簽署參加關(guān)于藥品和其他醫(yī)療產(chǎn)品的化學(xué)安全國(guó)際備忘錄。

韓國(guó)供應(yīng)“孤兒藥”的機(jī)構(gòu)是制藥企業(yè)或韓國(guó)“孤兒藥中心”。2002年10 月，韓國(guó)批準(zhǔn)了超過(guò)130個(gè)“孤兒藥”上市。

藥品要想在韓國(guó)被授予“孤兒藥”身份需要滿足如下條件：

——發(fā)病人數(shù)少于20000 人，目前沒(méi)有合適的方法治療的疾病;

——如果是韓國(guó)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的藥物，總產(chǎn)值必須少于500萬(wàn)美元。如果是國(guó)外制造的進(jìn)口藥物，其進(jìn)口總額也要少于 500萬(wàn)美元。

“孤兒藥”的審批需要6～9個(gè)月。根據(jù)韓國(guó)政府的規(guī)定，獲得批準(zhǔn)的“孤兒藥”能有6年的市場(chǎng)獨(dú)占期。一般而言，韓國(guó)補(bǔ)償1/2~1/3的“孤兒藥”費(fèi)用和看病費(fèi)用。目前，韓國(guó)有許多病人團(tuán)體已經(jīng)成功游說(shuō)政府提供類似的資金。最近，韓國(guó)批準(zhǔn)的“孤兒藥”包括雅培的抗艾藥Kaletra、先靈葆雅治療骨質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤引起高鈣血癥的藥物氯屈膦酸二鈉(clodronate，Bonefos)。

新加坡：申報(bào)之路荊棘滿布

新加坡人口少，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)，具有高度發(fā)達(dá)的醫(yī)療保健體系。新加坡被許多醫(yī)藥公司認(rèn)為是亞洲的中心。許多大型制藥企業(yè)如輝瑞、葛蘭素史克已經(jīng)在新加坡成立了分支機(jī)構(gòu)，并開(kāi)始擴(kuò)展他們的制造基地和研發(fā)機(jī)構(gòu)。

2004年1月，新加坡醫(yī)藥管理局成立。醫(yī)藥管理局由此前的藥品管理中心和藥品評(píng)價(jià)中心組合而成，其使命是對(duì)藥品的注冊(cè)和評(píng)價(jià)流程進(jìn)一步簡(jiǎn)化和合理化。但是，新加坡在“孤兒藥” 這部分的法規(guī)并未激活。“孤兒藥”在新加坡尚沒(méi)有100%的明確定義。因此，罕用藥物要想在新加坡獲得“孤兒藥”身份會(huì)面臨許多困難。

在新加坡要支持一只藥物成為“孤兒藥”必須具備如下條件：

——藥物必須用于治療威脅生命的疾病，并且在治療中起到?jīng)Q定性作用;

——疾病只能影響到極少數(shù)人;

——必須提供對(duì)發(fā)病率的初步估計(jì)。

如果藥物能滿足上面所有的條件，新加坡衛(wèi)生部將會(huì)給予該藥物“孤兒藥”身份，審批時(shí)將獲得最高優(yōu)先權(quán)?！肮聝核帯蹦塬@得10年的市場(chǎng)獨(dú)占期。但迄今為止，對(duì)“孤兒藥”的補(bǔ)償機(jī)制對(duì)新加坡政府來(lái)說(shuō)仍然是一種挑戰(zhàn)。

中國(guó)香港：“洋品”幾乎一統(tǒng)天下

中國(guó)香港人口少，但是經(jīng)濟(jì)比較富裕。香港地區(qū)的醫(yī)療保健水平是亞洲最好的。香港醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模為16 億美元。然而，雖然目前香港也有本土的藥廠，但其最先進(jìn)的藥物基本都從國(guó)外進(jìn)口。

香港衛(wèi)生署(DOH)負(fù)責(zé)該地區(qū)與健康相關(guān)的法律和政策制定。DOH由醫(yī)療器械控制中心、衛(wèi)生預(yù)防中心、牙科和藥品等許多小部門(mén)組成。藥品服務(wù)部門(mén)主要是負(fù)責(zé)藥品注冊(cè)、藥品進(jìn)/出口控制等。

在香港，“孤兒藥”申請(qǐng)者可以通過(guò)新化學(xué)實(shí)體注冊(cè)程序注冊(cè)“孤兒藥”。這類化學(xué)實(shí)體必須是新的、生命必須的。這種藥物將會(huì)立即進(jìn)入程序，并獲得藥品注冊(cè)委員會(huì)快速審批的身份。該委員會(huì)每年開(kāi)會(huì)4次，因此，申請(qǐng)者必須在委員會(huì)開(kāi)會(huì)之前的數(shù)周內(nèi)提交申請(qǐng)資料，這樣就能縮短審批時(shí)間。第二種申請(qǐng)適用于那些不符合新化學(xué)實(shí)體申請(qǐng)要求，按照正常的注冊(cè)程序進(jìn)行，需要6～9個(gè)月。

中國(guó)臺(tái)灣：政策帶動(dòng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展

中國(guó)臺(tái)灣藥品市場(chǎng)規(guī)模目前已經(jīng)達(dá)到27.5億美元。為了吸引更多的外國(guó)企業(yè)和投資者，臺(tái)灣正在改善藥品管理法規(guī)，提高管理水平。據(jù)臺(tái)灣經(jīng)濟(jì)部公布的數(shù)據(jù)顯示，2005年初，臺(tái)灣西藥進(jìn)口額達(dá)到4.4億美元，比2004年增長(zhǎng)了超過(guò)100%。

臺(tái)灣地區(qū)是亞洲醫(yī)療保健水平最好的地區(qū)之一，已經(jīng)有超過(guò)2000 家醫(yī)療保健中心，每10000個(gè)居民擁有超過(guò)50張病床。2004年病人和醫(yī)生的比例達(dá)到了750∶1。臺(tái)灣地區(qū)的衛(wèi)生部門(mén)(DOH)主要負(fù)責(zé)為臺(tái)灣人民提供可利用的和有效的醫(yī)療保健服務(wù)。該部門(mén)對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)、醫(yī)院的運(yùn)行質(zhì)態(tài)和區(qū)域性的醫(yī)療保健所進(jìn)行監(jiān)控。藥品事務(wù)部和藥品控制中心負(fù)責(zé)制定與藥品相關(guān)的法律法規(guī)。

2000年2月9日，臺(tái)灣“立法院”(Taiwan’s Legislative Yuan)開(kāi)始實(shí)施 “孤兒藥”法案。該法案主要是為了提高對(duì)罕有疾病的診斷、治療和預(yù)防，讓病人更容易獲得治療罕有疾病的藥物。該法案對(duì)供應(yīng)、生產(chǎn)和研發(fā)“孤兒藥”起到很好的促進(jìn)作用。為了實(shí)現(xiàn)該法案，臺(tái)灣專門(mén)成立一個(gè)委員會(huì)對(duì)“孤兒藥”進(jìn)行審查。如果一只“孤兒藥”已經(jīng)獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，那么在臺(tái)灣地區(qū)上市可以免做臨床。但提交“孤兒藥”申請(qǐng)的機(jī)構(gòu)必須是企業(yè)在臺(tái)灣設(shè)立的子公司。臺(tái)灣地區(qū)的銷售商、辦事處或獨(dú)立的第三方組織也可以提交“孤兒藥”申請(qǐng)。

機(jī)構(gòu)須是在臺(tái)灣設(shè)的子公司臺(tái)灣區(qū)的銷售商辦事處或獨(dú)的第方組織可以提交孤兒藥申請(qǐng)。完成“孤兒藥”的審查大約需要6～10個(gè)月的時(shí)間。在臺(tái)灣，獲得批準(zhǔn)的“孤兒藥”可以享受10年的市場(chǎng)獨(dú)占期。在此期間，臺(tái)灣地區(qū)的衛(wèi)生部門(mén)不再接受類似藥物的申請(qǐng)。但是，只有在臺(tái)灣罕有疾病預(yù)防和醫(yī)學(xué)法律部門(mén)給予界定為“孤兒藥”的，病人才能獲得全部補(bǔ)償。由于“孤兒藥”比較昂貴，醫(yī)院往往不會(huì)在未收到醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)提前補(bǔ)償?shù)那闆r下為病人提供藥物。

一般說(shuō)來(lái)，臺(tái)灣對(duì)許多罕有疾病都能提供補(bǔ)償，且補(bǔ)償水平還是比較合理的。補(bǔ)償包括了治療費(fèi)用和去診所看病的費(fèi)用。目前有許多病人團(tuán)體已經(jīng)成功地游說(shuō)政府提供類似的補(bǔ)償資金。

孤兒藥在中國(guó)的機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)共存

在中國(guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)上，大家熟悉的國(guó)產(chǎn)“孤兒藥”包括有治療尿崩癥的長(zhǎng)效尿崩停、有機(jī)磷農(nóng)藥的解毒藥氯解磷定等。在計(jì)劃經(jīng)濟(jì)時(shí)期，中國(guó)對(duì)這些藥品是實(shí)行定點(diǎn)生產(chǎn)、專門(mén)儲(chǔ)備、統(tǒng)一配送和藥品過(guò)期報(bào)廢的制度，但在國(guó)有醫(yī)藥企業(yè)體制的變革和藥品生產(chǎn)、流通的市場(chǎng)化之后，“孤兒藥”的生產(chǎn)卻沒(méi)有一套補(bǔ)償和激勵(lì)機(jī)制，因此使該類藥的生產(chǎn)得不到保證，抑制了企業(yè)生產(chǎn)“孤兒藥”的積極性。同時(shí)，由于特殊病和罕見(jiàn)病發(fā)病的時(shí)間和人群數(shù)量不確定，“孤兒藥”的使用時(shí)間和數(shù)量也具有不確定性，因此，企業(yè)也不愿承擔(dān)藥品過(guò)期報(bào)廢的風(fēng)險(xiǎn)，從而造成“孤兒藥”的短缺。

正是由于這些原因，國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)者更多關(guān)注的是常見(jiàn)病和多發(fā)病的藥物研發(fā)，而忽視了“孤兒藥” 的開(kāi)發(fā)，反之，國(guó)外藥企的“孤兒藥”則長(zhǎng)驅(qū)直入，造成了很多罕見(jiàn)病患者只能選擇昂貴的進(jìn)口藥或者無(wú)藥可用。

幸運(yùn)的是，中國(guó)政府已經(jīng)開(kāi)始意識(shí)到這一問(wèn)題。最近，全國(guó)人大常委會(huì)委員、全國(guó)人大財(cái)經(jīng)委委員烏日?qǐng)D建議在國(guó)家藥品儲(chǔ)備中增加治療特殊疾病、罕見(jiàn)疾病的“孤兒藥”品種，并通過(guò)儲(chǔ)備庫(kù)及時(shí)調(diào)劑此類藥品，保證醫(yī)院此類藥品的供給。

今后，中國(guó)的“孤兒藥”市場(chǎng)將會(huì)得到快速的增長(zhǎng)。