在微生物世界中，普遍存在著一種“群體感應”的現(xiàn)象：細菌能夠以某些小分子為媒介，向周圍的細菌發(fā)送或接受來自它們的信息，再根據(jù)周圍環(huán)境調整自身的行為，以此抵抗對自身的“不利因素”。許多研究者希望能找到破壞群體感應的方法——比如“策反”其中一些成員，這樣的策略便稱之為“暗戰(zhàn)療法”。

暗戰(zhàn)療法-概述

2009年，據(jù)統(tǒng)計，在美國每年大約有19000人死于抗藥性金黃色葡萄球菌感染，這個數(shù)字超過了因艾滋病死亡的人數(shù)，致病細菌給人們帶來的威脅越來越大。不過，有些細菌的確有幾分聰明勁兒。60年前，抗生素耐藥菌就已出現(xiàn)在世間。自那時起，科學家就一直在孜孜不倦地研發(fā)第二代藥物。這種藥物攻擊的靶點并非細菌本身，而是想切斷細菌與細菌之間的通訊聯(lián)系。

然而，細菌的復雜性又一次超過了人們的預期，這使得相關的進展十分緩慢。如今社會進化生物學領域的一些發(fā)現(xiàn)或許能夠幫助我們最終發(fā)現(xiàn)一種擊敗致病微生物的方法——通過“策反”其中一些成員，繼而摧毀整個致病菌群體。

40年前，科學家發(fā)現(xiàn)一些細菌能夠以某些小分子為媒介，向周圍的細菌發(fā)送或接受來自它們的信息。這種被稱之為“群體感應(quorum sensing)”的通訊方式使得細菌可以偵測它們的群體密度，并據(jù)此調整自身的行為。當周圍有夠多的成員足以形成一個“群體”時，細菌便開始產(chǎn)生一種導致宿主患病的有毒因子。這些細菌還可以聚集起來形成生物膜，這使得它們耐受抗生素的能力提高了1000倍。

群體感應在微生物世界是一種普遍存在的現(xiàn)象，許多研究者希望能找到破壞群體感應的方法。美國加利福尼亞州拉荷亞市Scripps研究所的化學生物學家Kim Janda將這樣的策略稱之為“暗戰(zhàn)療法”?？股貧缂毦蜃柚蛊渖L，這使得抗藥性突變體大行其道。然而破壞群體感應的藥物并不剝奪致病菌的生命，僅僅是阻止其致病或形成生物膜。

暗戰(zhàn)療法-面臨的問題

“暗戰(zhàn)療法”并不是“百戰(zhàn)百勝”的，因為一些效果良好的群體感應抑制劑難覓蹤影。致病菌用于通訊的分子往往具有種屬特異性，這使得研發(fā)廣譜的抑制劑變得非常困難，而且目前在動物實驗中證實有良好效果的抑制劑對人體卻具有不小的毒性。一些研究者還擔心，這些藥物可能僅在群體形成之前，也就是在感染的起始階段才有效。面對這些重重障礙，很少有制藥公司愿意投資到這些領域的藥物研發(fā)。

暗戰(zhàn)療法-研究突破

2009年1月，Edinburgh大學的進化生物學家Stuart West與其同事宣布，他們基于一個群體感應的細微差別，設計出一條新思路。此前人們就知道，一個菌群中并非所有的細菌都能正常地進行通訊。信號接收系統(tǒng)發(fā)生突變的細菌只能產(chǎn)生低水平的信號分子，而且無法接收信號，而信號發(fā)送系統(tǒng)發(fā)生突變的細菌恰好相反。

這些突變細菌還能從群體感應中得到好處，因為它們的鄰居在生產(chǎn)信號分子以及接受和發(fā)送信號的時候需要消耗能量，而突變體則會節(jié)省很多。因此后者復制更快，數(shù)目也會變得更多。這使得突變體的后代占整個群體的比例越來越大。不過一旦突變體的比例過高，群體間的通訊就會變得十分稀少，不足以達到群體感應的臨界點，從而菌群的致病性就會下降。

West與其同事曾使用正常銅綠假單胞菌(這是一種與醫(yī)院內(nèi)感染常常相關的細菌)感染了一組小鼠，另外兩組小鼠感染的細菌除了一半正常菌株外，另一半分別為信號接收突變體和信號發(fā)送突變體。7天過后，感染混合細菌的存活小鼠數(shù)目是感染正常菌株組的兩倍。

West也承認，這種療法短時間內(nèi)付諸實用尚不太可能。一方面利用更多的細菌來治療細菌感染，這讓病人接受起來相當困難，更別提管理機構了。不過他和同事還是為這一療法申請了專利。他們試圖利用突變體向一個菌群導入一些特定基因，為此他們?nèi)栽趯ふ蚁嚓P的“特洛伊木馬”。West解釋道：“假設你被細菌感染，這種細菌恰好對抗生素存在抗性，那么首先讓一些對抗生素敏感的間諜細菌混入正常菌群，然后讓這種敏感性在菌群中擴散，很快利用現(xiàn)有的藥物就可以對付整個菌群了。”

暗戰(zhàn)療法-發(fā)展前景

雖然這些特殊的治療策略尚無成果涌現(xiàn)，但該領域的研究者依然對一些更加傳統(tǒng)的群體感應抑制劑充滿信心。比如Janda正在研發(fā)一種細菌疫苗，可以幫助免疫系統(tǒng)識別并清除群體感應過程中產(chǎn)生的分子。他和包括普林斯頓大學的生物學家Bonnie Bassler在內(nèi)的其他科學家正對一種名為AI-2的分子展開研究。他們相信在諸多類型的細菌中，這種物質都扮演了信號分子的角色，具有成為群體感應廣譜抑制劑的潛力。Blackwell還發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個小分子，它們與信號分子十分相像，但不完全相同。這樣的分子被導入到菌群中后，將打斷致病菌間的通訊。她認為：“這一領域的前景是光明的，我們將大膽地走下去。”